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铁死亡,你需要知道这些:

铁死亡(Ferroptosis)最早由哥伦比亚大学Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出,是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢,之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧,从而促使铁死亡的发生。

铁死亡主要有以下几个特点:

①细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子的累积,同时还会出现脂质过氧化,ROS升高,也有一些调控铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因发生变化。

②在细胞的细微结构中,会出现比正常细胞小的线粒体,且线粒体膜皱缩,同时线粒体嵴减少或消失,外膜破碎,但细胞核中形态变化不明显。

表1 铁死亡、凋亡、自噬3种可调节细胞死亡方式特征的比较

可调节的细胞死亡

铁死亡

凋亡

自噬

标志性特征

线粒体嵴减少(消失);

线粒体外膜破裂、皱缩;线粒体颜色深染

染色质凝聚、断裂;核仁消失;细胞核固缩、碎裂;自噬体形成

自噬溶酶体形成

其他特征

铁依赖性细胞核无破裂;细胞膜无破裂

细胞完整细胞皱缩;胞质流出胞膜空泡化

细胞核无变化;细胞膜无变化

检测指标阳性调控因子

ROS、PTGS2上升NADPH下降

细胞色素C释放caspase活化细胞内钙离子增高

LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化

阳性调控因子

Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53

p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射线

ATG家族、Beclin1

阴性调控因子

GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO

Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4

mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式,其特征在于脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平。当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制(如Erastin),胞内谷胱甘肽(GSH)会被耗尽,最终导致谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的失活,导致脂质过氧化积累,达到一定程度即可诱发细胞死亡,GPX4酶受到抑制(如RSL3)也可以直接导致这一作用。铁死亡的敏感性与许多生物过程紧密相关,包括氨基酸,铁和多不饱和脂肪酸代谢,以及谷胱甘肽,磷脂,NADPH和辅酶Q10的生物合成。并且与哺乳动物退行性疾病(例如:阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病和帕金森综合征)、肿瘤、中风、脑出血、外伤性脑损伤、局部缺血-再灌注损伤和肾衰竭相关的病理性细胞死亡也有关联。铁离子螯合剂可以抑制这一过程,很多抑制或缓解脂质过氧化的药物均可抑制铁死亡的过程,包括亲脂性抗氧化剂,脂质过氧化抑制剂等等,但不能被凋亡或自噬抑制剂抑制。



图1 铁死亡相关疾病

对铁死亡的调控,主要集中在System Xc-、GSH代谢,调控谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

(1)System Xc-调控:System Xc-由SLC3A2和SLC7A11二聚体组成,嵌于细胞膜表面。SLC7A11是发挥功能的主要亚基,可将胱氨酸转运入胞,用于合成GSH;因此,抑制SLC7A11表达可诱导铁死亡发生。p53作为一种抑癌基因,就是通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取,导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低,削减细胞抗氧化能力,增强细胞对铁死亡的敏感性。同时,研究发现,在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达,这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”,同时削弱p533KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。

(2)GSH和GPX4调控:研究认为GPX4是细胞生存的关键,也是铁死亡的核心调控蛋白,GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物,抑制脂质过氧化。果不能有效地被Gpx4淬灭,磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应,最终导致细胞死亡。研究发现,若细胞中 GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感;敲降GPX4即可诱导铁死亡发生;相反,若上调 GPX4 的表达,则会产生对铁死亡的耐受。丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性,导致铁死亡发生。RSL3可以直接与GPX4蛋白结合使其失活,诱导脂质ROS产生,导致细胞铁死亡发生。另外,过表达GPX4细胞表现出对RSL3的抵抗性,抑制其诱导的细胞铁死亡。



图2铁死亡通路

(3)ROS调控:诱导铁死亡发生均会导致细胞内脂质ROS升高,从而引起细胞死亡,这也是脂质抗氧化剂可抑制铁死亡的原因。线粒体作为含铁丰富(铁是线粒体氧化呼吸链必需离子)、ROS产生为主的细胞器,被认为是铁死亡发生的重要场所。它既是细胞内产生ROS的重要场所,其脂肪酸代谢又为细胞铁死亡提供特定的脂质前体。p53也能够通过ROS应答和'铁死亡'抑制肿瘤生长。


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