史上最强衰老细胞清除剂已出现，Senolytics是人类永生的未来么？

实验室抗衰论文目不暇接，想用于人体却遥遥无期。为什么抗衰老研究转化这么难？ 可能有部分原因在于“经典”的抗衰老研究思路：弄懂人为何会变老，阻止衰老发生的“因”，从而改变衰老这一“果”。然而科学家争了几十年，也未能争出人类衰老的最重要原因，基于此靶向各流派所认可的“衰老原因”衍生出的各种抗衰措施，在更换不同实验生物测试时，时而有效、时而无效。 图注：论文热火朝天， 老龄人群却迟迟无法落实抗衰老治疗 兵荒马乱之下，一种出发点简单粗暴、快速高效的衰老研究细分领域——衰老细胞清除疗法出现了。各种促衰因素孰重孰轻，体内衰老细胞增多都是各种促衰因素作用的“果”，减轻衰老细胞负担则健康状况、寿命理应有所改善。 清除衰老细胞当然不等同于战胜所有“致衰因素”，也很难“从根本上突破寿命上限甚至达到永生”，但至少是当下一种务实的、有望延长健康寿命、改善生存质量的衰老干预思路。 图注：不论从因干预、从果干预， 能改变衰老就是好的延寿手段 衰老细胞清除简史 衰老细胞是我们体内每一个不再年轻的细胞。它们丧失增殖能力，不仅形态与年轻、健康的细胞有差别（例如细胞核更大），更重要的是，衰老细胞持续分泌促炎促衰物质（学名“衰老相关分泌表型”，简称SASP）从而促使周围年轻细胞加速老化。 图注：不同类型细胞发生衰老的后果[5] “细胞会衰老”这一现象，最早由Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年在实验室发现，在此之前人们居然认为人类细胞只要培育得当，就可以永生。2004年，美国国家癌症研究中心主任发现：衰老细胞比重变大时，全生命周期中无病痛的健康期（healthspan）显著缩短；通过实施饮食限制（Dietary Resctriction）等有效抗衰手段，可缓解衰老细胞的生成与堆积，延长动物的健康期和寿命（lifespan）。 该研究给了全球顶尖医疗机构梅奥诊所James L. Kirkland博士、明尼苏达州大学Paul Robbins教授等人灵感，他们开始寻找能够主动、快速、高效清除既有衰老细胞的方法。经过高通量筛选，2015年，首组能识别且靶向消灭衰老细胞、并改善动物健康、延缓动物衰老、延长动物寿命的物质被报道：达沙替尼联用槲皮素[1]。2017年，以James L. Kirkland博士为代表的科学家们又提出了漆黄素、BCL-X L抑制剂 A1331852 和 A1155463等药物也具备上述抗衰基本要素[2]——这些天然或人工合成的化合物被冠以了全新共同名字：Senolytics（衰老细胞裂解剂）。 一个抗衰老领域的全新细分领域就此诞生：Senotherapy，特指开发专门筛选、清除衰老细胞的治疗策略的，从而延迟、预防、缓解或部分逆转年龄相关疾病、延长健康寿命的基础科学研究领域。 不同于前人仅把“衰老细胞减少几个百分比”作为验证基于确切“衰老成因”抗衰措施的“试金石”，Senotherapy科学家们以能清除衰老细胞为“纳入Senolytics候选药列表”的主要基准，并证实了“从'果’着手解决问题”依然可行：不论是曾经用于哪种适应症的药物，只要能识别衰老细胞、清除衰老细胞，多少能在某些层面改善实验动物衰老情况，或对年龄相关病生理过程起到缓解作用。 图注：衰老细胞的形成（左），Senotherapy改善衰老（右，紫色=衰老细胞）[5] 快速前行中的暗礁： Senolytics人体运用困难重重 6年多过去，Senolytics家族已扩充若干成员，然而最出名、“走得最远”的仍是“开山祖师”槲皮素+达沙替尼。2019年底，发表于EBioMedicine的一份人体临床研究报告显示：糖尿病肾病患者只需经过单次3天口服达沙替尼+槲皮素，就能在接下来十多天里获得衰老细胞清除治疗“buff”，如体内衰老细胞负担减轻、衰老细胞促炎促衰分泌物水平下降等[3]。 图注：在本研究中，脂肪组织衰老细胞清除效果较为明显 该人体临床作为Senotherapy领域万众瞩目的研究，给很多孜孜不倦寻找新Senolytics的科学家以鼓舞，但也暴露了当下Senolytics制剂的问题：治疗后仅在一些组织器官效果较好，而非系统性、全身性起效。此外，还有治疗期间“失手”锚定非衰老细胞（俗称“脱靶”，小分子化合物常有之）、长期治疗后出现“耐药性”从而使衰老细胞更加顽固等风险——这些都是挡在衰老细胞清除疗法向人体应用转化面前的大山，也一定程度让人们对衰老细胞清除的积极研究结果感到“疲劳”：优势我都知道了，这些劣势什么时候能克服，确保使用该疗法的“净收益”是正向的呢？ 这道难题在2021年底有了新的备选答案。 终结“海外专属”， 自主研发点燃新希望 2021年12月6日，一线期刊Nature Metabolism（自然·代谢）发表了中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员完成的全新Senolytic候选药物发现工作：原花青素C1（简称PCC1）高效选择性杀死衰老细胞、改善动物生存质量、延长动物寿命。 令人惊喜的是，这一开创性工作，是我们国内自主抗衰科研首次在Senotherapy领域“发出中国声音”。我们不仅发声了，声音还很洪亮——与之前既有的Senolytics相比，PCC1具有独特的综和优势： 1） 已在多种人类细胞模型、自然衰老小鼠体内测试，无论是细胞复制、癌症相关、辐射和化疗等促衰因素所致的衰老，PCC1均表现出对衰老细胞的识别、杀伤功力，且抑制衰老细胞分泌物SASP的形成，可谓“边清理患处，边阻断扩散”； 2） 衰老随着年龄增加，进程越来越快，因此生命越到晚期，抗衰老延寿难度就越大，PCC1用于相当于人类70多岁的自然老龄鼠，仍然有效延长了64.2%的中位寿命，实属罕见； 图注：PCC1对正常衰老小鼠寿命的影响 （蓝色=PCC1） 3）PCC1细胞毒性较先前公布的Senolytics低（更精准瞄准衰老细胞而不伤害年轻细胞），但同时抗衰功效又较槲皮素等天然化合物更强； 4） 抗衰老如双刃剑，其延寿之背面常覆盖癌变“疑云”，然而这种顾虑在Senotherapy尽可放心，肿瘤的难治性与衰老细胞顽强生存力在机制上有“异曲同工之处”，PCC1给药不仅不促癌，还能辅助化疗，使其抗癌效果大幅增强…… 总而言之，诸多数据指示：PCC1很有希望突破当下Senothrapy从实验室向临床转化（bench-to-bedside）的窘境，走向人体运用。 抓住仅有机会， 与大咖当面交流 Senotherapy 2015年才问世，至今已经获得数百篇科学论文关注，PCC1的新研究更是冲破了原有的运用局限性，进一步增加了该疗法在抗衰从业者、爱好者心中地位。 在时光派初次详细报道PCC1该延寿试验时，读者提出了数十条针对研究背景、研究数据、未来应用的问题（点击跳转原推文评论区），在2021年12月初于广州召开的一场孙宇研究员出席的论坛中，我们获得了宝贵的机会进行交流，然采访时间紧迫，孙宇研究员仅能回复少许问题（点击回顾采访原文），大多数读者心中的问题尚未完全解开。我们也相信，在论文发表的数据之外，孙宇研究员据多年深研衰老细胞清除的工作经验、国际领先的研究水平，也能分享很多前卫的、可靠的Senotherapy的真知灼见。 为让读者充分了解衰老细胞清除这一快速、有效、有希望造福人类的技术的最新动态，回应读者对“史上最强衰老细胞天然清除剂”PCC1的疑问，我们非常荣幸地邀请了孙宇研究员莅临2022年1月15日（本周六）于上海市徐汇永嘉路举办的时光派第二届衰老干预论坛，进行《衰老的细胞生物学机制和干预》分享，以及友好的现场交流。 不好奇吗？ Senotherapy是否对各种诱因所引发衰老均有效？ 其延长寿命的潜力有多大？ 多久能运用于人体抗衰老？有多少风险？ 哪些人不适用Senotherapy治疗？ 更务实地：“PCC1项目当下进展到何种地步？” 纸上学来终觉浅，躬行前需抽丝剥茧，而本周六的时光派论坛，可能是读者们极其稀有的、与孙宇研究员面对面交流的机会。现场席位已售罄，后续将开启平台线上直播。我们和国内Senotherapy研究领军人物、史上最强衰老细胞天然清除剂PCC1研究负责人等着你来。