一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备方法

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1、(10)申请公布号 CN 102579412 A (43)申请公布日 2012.07.18 CN 102579412 A *CN102579412A* (21)申请号 201210034753.5 (22)申请日 2012.02.16 A61K 31/138(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 山东省立医院 地址 250021 山东省济南市槐荫区经五路 324 号 (72)发明人 霍然 徐广琪 傅洪滨 王爱武 吕仁荣 薛文君 牛静静 (74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有。

2、 限公司 37105 代理人 韩百翠 (54) 发明名称 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种治疗婴幼儿血管瘤的外用 药物及其制备方法， 属于医药技术领域。其组分 为 ： 普萘洛尔、 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士 林、 月桂氮酮、 油酸、 吐温 -80、 甘油、 去离子水和 尼泊金乙酯， 先将一定配比的油脂性组分和一定 配比的水溶性组分别准确称量， 分别加热并保持 在 75 2 ； 而后将油脂性组分缓缓加入水溶 性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直至乳化完全并 冷凝成膏状物。 该外用药物安全可靠， 经临床实验 证明， 将其均匀涂抹于瘤体表面， 2。

3、-3 个月， 瘤体 明显消退， 5-7 月 59的患儿可以治愈， 33明显 消退， 总有效率为 92。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物， 其特征是， 其组分及其质量比为 ： 普萘洛尔 10-50份， 硬脂酸50-220份， 单硬脂酸甘油酯40-150份， 白凡士林50-200份， 月桂氮酮5-40 份， 油酸 5-40 份， 吐温 -80 10-60 份， 甘油 70-300 份， 去离子水。

4、 500-1000 份， 尼泊金乙酯 1-10 份。 2. 一种制备权利要求 1 所述外用药物的方法， 其特征是， 先将油脂性组分和水溶性组 分别准确称量， 分别加热并保持在 75 2 ； 而后将油脂性组分缓缓加入水溶性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直至乳化完全并冷凝成膏状物 ； 所述油脂性组分为硬脂酸、 单硬脂酸 甘油酯、 白凡士林、 月桂氮酮和油酸， 所述水溶性组分为吐温 -80、 甘油、 去离子水、 普萘洛尔 和尼泊金乙酯。 权 利 要 求 书 CN 102579412 A 2 1/4 页 3 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物及其。

5、制备方法， 具体涉及一种治疗婴幼儿血管瘤的外 用药物及其制备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 婴幼儿血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤， 儿童的发病率为 1 2， 女性 发病率高于男性， 比例为 3 1。病变的病理过程有自发消退的特点， 多在出生时或出生后 1个月内出现， 在开始6个月中， 增长非常迅速， 此后增长速度逐渐减慢， 自患儿1岁左右， 开 始进入消退期， 78岁时大部分消退完成。 尽管多数血管瘤表现为明显的自发消退的病理 过程， 但早期生长迅速， 且消退后常常遗留色素沉着、 毛细血管扩张、 纤维和脂肪组织沉积。 增生期血管瘤有可能发生各种并发症， 如溃疡、 出血、 感。

6、染等， 常可导致容貌损毁等后果， 给 患儿家长带来极大恐惧， 影响了家庭生活。 0003 目前， 血管瘤的治疗方法分为全身疗法和局部治疗。全身疗法主要有口服普萘洛 尔、 激素等， 局部治疗包括局部注射糖皮质激素、 干扰素皮下注射、 平阳霉素局部注射、 硬化 剂局部注射或导管介入治疗、 放射性同位素注射或贴敷、 抗肿瘤药物局部注射、 激光及手术 治疗等。 0004 目前临床上采取的治疗血管瘤方法均有一定副作用。如激素治疗的总有效率不 高， 并且易使患儿产生类库欣样外观变化、 发育迟缓、 胃肠道反应、 行为异常、 病变溃疡加重 等， 干扰素可引起一系列消化系统、 造血系统、 神经系统症状， 抗癌药。

7、物的神经系统毒性、 骨 髓抑制和消化道反应等， 使其临床应用受到极大限制。患儿多为 1 岁以内， 对激光和手术的 耐受性有一定限制。 同位素或冷冻亦常导致患儿局部色素脱失、 瘢痕形成， 严重者甚至导致 局部组织萎缩等。 经临床观察， 口服普萘洛尔效果显著， 但有较多副作用， 如血压心率下降、 血糖改变、 溢奶、 腹泻、 精神症状等， 需住院监护下治疗， 给家庭生活带来诸多不便， 且因婴 幼儿对该药的药物副作用尚不明确， 3 月以内的患儿不建议使用。总之， 以上治疗方法均存 在不同程度的缺陷， 使其临床应用受到很大限制。 因此， 本领域技术人员多年来一直在寻求 能够研制开发出安全高效， 使用方便。

8、的治疗婴幼儿血管瘤的外用药物， 以丰富临床用药。 发明内容 0005 本发明针对现有的技术的不足， 提供一种治疗婴幼儿血管瘤外用药物普萘洛尔乳 膏及其制备方法。它是将药用活性成分普萘洛尔与一定比例的水溶性组分、 油脂性组分和 一定比例的透皮吸收促进剂采用乳化方法制备合而成。该组合物经皮肤外用给药， 用来治 疗婴幼儿血管瘤， 安全高效。 0006 本发明的技术方案是 ： 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物， 其组分及其质量比为 ： 普萘洛尔 10-50 份， 硬脂酸 50-220 份， 单硬脂酸甘油酯 40-150 份， 白凡士林 50-200 份， 月 桂氮酮 5-40 份， 油酸 5-40 份，。

9、 吐温 -80 10-60 份， 甘油 70-300 份， 去离子水 500-1000 份， 尼泊金乙酯 1-10 份。 说 明 书 CN 102579412 A 3 2/4 页 4 0007 其制备方法为 ： 0008 根据药物组合物的性质将其分为以下两部分 0009 油脂性组分 ： 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 月桂氮酮、 油酸 0010 水溶性组分 ： 吐温 -80、 甘油、 去离子水、 普萘洛尔、 尼泊金乙酯 0011 先将一定配比的油脂性组分和一定配比的水溶性组分别准确称量， 分别加热并保 持在 75 2 ； 而后将油脂性组分缓缓加入水溶性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直。

10、至乳 化完全并冷凝成膏状物。 0012 本发明的有益效果是 ： 该外用药物安全可靠 ； 经临床实验证明， 将其均匀涂抹于 瘤体表面， 2-3 个月， 瘤体明显消退， 5-7 月 59的患儿可以治愈， 33明显消退， 总有效率 为92。 治疗期间所有患儿均未出现口服普萘洛尔常见的并发症如血压下降、 心率降低、 血 糖改变、 溢奶、 腹泻、 易激等， 用药处皮肤未见异常反应。 0013 以下结合临床应用及典型病例来进一步说明其有益效果。 0014 一、 临床应用 0015 1、 临床资料于 2009 年 7 月 -2012 年 1 月对 153 例血管瘤患儿进行临床治疗。其 中女性患儿 118 例。

11、， 男性患儿 35 例。初次用药年龄 1 月到 10 月 ( 平均 4.1 月 )。瘤体的体 表分布为 ： 头颈部 73 例 ； 躯干部 41 例 ； 四肢 29 例 ； 会阴部 10 例。 0016 2、 诊断标准 ： 专业临床医师根据病史及瘤体临床特征， 并结合彩超检查， 确定为浅 表型增生期婴幼儿血管瘤患者纳入治疗范围。 0017 3、 治疗方法 ： 均匀涂抹于瘤体表面， 每日 3 次， 每次用药前清洗瘤体表面。分别于 外涂软膏前、 用药后1周， 以后每4-8周测量患儿心电图、 血压、 心率、 血糖， 以监护药物安全 性。 0018 4、 疗效评定标准 ： 参照 Garzon 评价标准从。

12、以下三个指标进行评分 ： (1) 瘤体大小 (即瘤体消退或生长受到抑制) ； (2)瘤体表面变化(即瘤体表面皱缩或凸起的瘤体变平) ； (3) 瘤体颜色变化 ( 即瘤体的颜色由鲜红色变或变深 )。 0019 上述三个指标中， 每个指标分为三个等级 ： (1)瘤体大小 ： 继续增生0 ； 生长抑制 未再继续增生 1 ； 消退 2。(2) 瘤体表面变化 ： 表面张力大， 瘤体硬 0 ； 表面张力小、 有 皱缩， 瘤体变软 1。(3) 瘤体颜色 ： 鲜红色 0 ； 变淡或变暗 1。 0020 评分时间分三个阶段 ： 分别在用药后 4 周、 12 周和 24 周。分值为 0-12。 8 为临 床痊愈 。

13、； 3-8 为部分有效 ； 3 分为无效。分期间因治疗无效或其他原因终止治疗者， 评 价为 0 分。治疗不足 24 周 ( 第三次评价 ) 瘤体完全消退者评分 12 分。 0021 5、 治疗结果 0022 血管瘤完全治愈者 89 例， 占 59 ； 瘤体明显消退者 51 例， 占 33 ； 无效者 13 例， 占 8。总有效率达 92。治疗期间所有患儿均未出现口服普萘洛尔常见的并发症如血压 下降、 心率降低、 血糖改变、 溢奶、 腹泻、 易激等， 用药处皮肤未见异常反应。 0023 二、 典型病例 ； 0024 1. 患儿冯 XX， 女， 40 天， 左侧鼻翼血管瘤， 出生时大小如米粒， 与。

14、周围正常皮肤平 齐， 患儿 1 余月时瘤体增生迅速， 扩散至整个右鼻孔， 且高出周围正常皮肤 ( 图 1 中左侧 图)， 患儿家长担心瘤体继续增大， 遂于患儿40天时就诊。 门诊给予外涂本发明普萘洛尔软 膏， 1 周后患儿瘤体停止生长， 3 周时瘤体开始消退， 外涂 22 周， 瘤体基本完全消退 ( 图 1 中 说 明 书 CN 102579412 A 4 3/4 页 5 右侧图 )。 0025 2. 患儿昝 XX， 男， 8 月， 上唇红和鼻唇部血管瘤 ( 图 2 中左侧图 )， 门诊就诊后给予 外涂本发明普萘洛尔软膏， 外涂期间因其母亲担心唇红部外涂药膏被患儿吞服， 故仅涂于 鼻唇部。治疗。

15、 18 周后， 鼻唇部涂药区血管瘤基本消退 ( 图 2 中右侧图 a 处 )， 而未涂药的唇 红处血管瘤继续生长 ( 图 2 中右侧图 b 处 )。 0026 3. 患儿屈 XX， 女， 36 天， 左手血管瘤 ( 如图 3 所示 )， 门诊给予外涂本发明普萘洛 尔软膏， 用药 13 周， 瘤体明显消退 ( 如图 4 所示 )。 附图说明 0027 图 1 为病例 1 治疗前后对比图 ； 其中左侧图为治疗前， 右侧图为治疗后。 0028 图 2 为病例 2 治疗前后对比图 ； 其中左侧图为治疗前， 右侧图为治疗后。 0029 图 3 为病例 3 治疗前的手部图。 0030 图 4 为病例 3 。

16、治疗后的手部图。 具体实施方式 0031 实施例 1 0032 配比 ： 普萘洛尔 10 份， 硬脂酸 50 份， 单硬脂酸甘油酯 40 份， 白凡士林 50 份， 月桂 氮酮 5 份， 油酸 5 份， 吐温 -80 10 份， 甘油 70 份， 去离子水 500 份， 尼泊金乙酯 1 份。 0033 其制备方法为 ： 0034 根据药物组合物的溶解性质将其分为以下两部分 0035 油脂性组分 ： 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 月桂氮酮、 油酸 0036 水溶性组分 ： 吐温 -80、 甘油、 去离子水、 普萘洛尔、 尼泊金乙酯 0037 先将油脂性组分和水溶性组分别准确称量， 分别。

17、加热并保持在752； 而后将 油脂性组分缓缓加入水溶性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直至乳化完全并冷凝成膏状物。 0038 质量控制 0039 按 中国药典 软膏剂质量要求分别进行物理外观、 粘稠度、 酸碱度、 主药含量、 稳 定性实验等检查， 符合要求。 0040 药效学检查 ： 分别进行刺激性、 过敏性、 急性毒性、 慢性毒性等动物实验， 证实该药 膏无刺激性、 无过敏性和毒性， 安全可靠。 0041 实施例 2 0042 配比 ： 普萘洛尔 50 份， 硬脂酸 220 份， 单硬脂酸甘油酯 150 份， 白凡士林 200 份， 月桂氮酮 40 份， 油酸 40 份， 吐温 -80 60。

18、 份， 甘油 300 份， 去离子水 1000 份， 尼泊金乙酯 10 份。 0043 其制备方法为 ： 0044 根据药物组合物的性质将其分为以下两部分 0045 油脂性组分 ： 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 月桂氮酮、 油酸 0046 水溶性组分 ： 吐温 -80、 甘油、 去离子水、 普萘洛尔、 尼泊金乙酯 0047 先将油脂性组分和水溶性组分别准确称量， 分别加热并保持在752； 而后将 油脂性组分缓缓加入水溶性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直至乳化完全并冷凝成膏状物。 说 明 书 CN 102579412 A 5 4/4 页 6 0048 实施例 3 0049 配比 ： 。

19、普萘洛尔 20 份， 硬脂酸 100 份， 单硬脂酸甘油酯 80 份， 白凡士林 100 份， 月 桂氮酮 15 份， 油酸 15 份， 吐温 -80 30 份， 甘油 120 份， 去离子水 700 份， 尼泊金乙酯 3 份。 0050 其制备方法为 ： 0051 根据药物组合物的性质将其分为以下两部分 0052 油脂性组分 ： 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 月桂氮酮、 油酸 0053 水溶性组分 ： 吐温 -80、 甘油、 去离子水、 普萘洛尔、 尼泊金乙酯 0054 先将油脂性组分和水溶性组分别准确称量， 分别加热并保持在752； 而后将 油脂性组分缓缓加入水溶性组分中， 按同一方向不断搅拌， 直至乳化完全并冷凝成膏状物。 说 明 书 CN 102579412 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102579412 A 7 2/2 页 8 图 4 说 明 书 附 图 CN 102579412 A 8 。