人名反应Buchwald–Hartwig偶联反应
–偶联反应指由芳基卤代物或芳基磺酸酯与胺进行偶联制备芳胺的反应。此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行偶联反应。
1）钯源生成零价钯，进入催化循环；
2）零价钯配合物与亲电底物发生氧化加成，生成二价钯的过渡态化合物；
3）与底物胺发生配合，生成配合物，然后在碱作用下脱去质子，形成芳香-钯-胺配合物；
4）发生还原消除，得到终产物和具有催化活性的零价钯。
1. 配体
1）通过阻止环金属化反应增加催化剂稳定性，促进零价钯配合物；
2）阻止磷原子被氧气氧化；加速还原消除步骤；
3）有取代基可以加速还原消除步骤；
4）大的取代基可以加速还原消除，富电子基团可以加速氧化加成；
5）下面芳基的2,6位引入取代基，可以避免环钯类中间体的形成，从而提高活性。
1）很多配体对芳基氯化物和胺类的偶联反应有效，常见的有、、SPhos和XPhos等。
2）Pd(OAc)2为钯源时，可通过加入H2O参与Pd(0)的活化，亲核性较弱的缺电子苯胺类与芳基氯化物可发生反应。
3）配体的2’,6’位被取代的配体，如XPhos、、SPhos等在杂芳基卤化物和苯胺类偶联反应有较好的活性。噻吩类、嘧啶类、苯并噻唑类和苯并噁唑类均可发生反应。
4）XPhos或t-Bu-XPhos为配体时，带有自由氨基的吡啶类，嘧啶类、咔唑类也可以发生反应。
5）tBu-XPhos为配体，吡啶类、吡唑类、嘧啶类、吡嗪类和吲哚类等含氮杂环的氨基可以与芳基卤代物偶联。底物同时存在自由的杂环N时，将优先-NH2的C-N偶联反应。
6）卡宾类配体SIPr.HCl也是咪唑N-芳基化的有效配体。
7）烯基-OTf和-OTf与酰胺和氨基甲酸类C-N偶联，t-是该类反应的有效催化剂。
8）双齿膦配体Xant-Phos芳基碘化物和溴化物与酰胺偶联的有效催化剂，但在芳基氯化物，芳基-OTf、OTs类化合物的反应中却有所欠缺。
1°酰胺和内酰胺比非环状的2°酰胺更容易发生C-N偶联。
2. 催化剂
反应中可以直接使用Pd(0)，常见的如Pd2(dba)3，三（二亚苄基丙酮）二钯与双烷烃联苯联合使用适用很多反应，但是，钯与二亚苄基丙酮配位，减弱了钯的催化活性。因此反应可以使用Pd(II)，如Pd(OAc)2，只是在交叉偶联反应前必须将Pd(II)转化为Pd(0)。
1）通过反应体系中存在的胺还原
当与胺的N相连的C上有H原子(a-H)时，Pd(0)可以由该种方式生成：
当反应中的胺没有α-H时，由时通过加入Et3N来实现Pd(II)的还原。
2）由膦配体还原
该种方式活化，须加入过量的膦配体，位阻较大的膦配体还原Pd(II)的过程较缓慢，可以通过加入催化量的H2O来加速该过程。
3）加入催化量的PhB(OH)2还原
该种方法通过PhB(OH)2与Pd(II)发生转金属，进而还原消除得到Pd(0)。
4）类前体催化剂
该类前体催化剂是Pd(II)，体系中的碱可将其直接还原，当使用催化剂量较小或者加热反应时，需要加入额外的配体来稳定活化催化剂。
3. 溶剂
1）甲苯为C-N偶联反应的常用溶剂，醚类溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、DME也常被使用；
2）当使用K2CO3、K3PO4和KOH等无机碱时，由于溶解度的问题，t-BuOH是很好的溶剂；
3）非质子溶剂如DMF、DMSO和DMA也能被使用。
4. 碱
叔丁醇钠
优点：反应速度快、催化剂负载低。
缺点：不适用于有吸电子基团的底物。
六甲基硅基氨基锂
优点：适用有质子官能团的底物，低温条件下可以反应。
缺点：固体在空气中不稳定，提高温度时，不适合一些官能团的反应。
碳酸铯
优点：良好的底物适应性，弱碱中反应效率最高的。
缺点：价格昂贵，大规模条件下难于搅拌。
磷酸钾、碳酸钾
优点：良好的底物适用性，酰胺芳基化最有效，经济。
缺点：是需要催化剂负载量高，需要较长反应时间。
一般不含官能团的氯代物可选择t-BuONa为碱，甲苯为溶剂，反应速度较快，且催化剂用量低，当底物中含有酮、酯、硝基、氰基等官能团时，可选择K2CO3或K3PO4等较弱的碱，但催化剂用量也要提高。
5. 亲电试剂
1）溴代芳烃、氯代芳烃
这两类卤代烃为当下使用最广泛的亲电试剂随着配体种类的发展，在某些反应中氯代芳烃要比溴代芳烃的反应活性更好。
2）碘代芳烃
碘代芳烃较难发生C-N偶联反应的一类底物，甲苯是碘代芳烃发生C-N偶联反应最好的溶剂，因为它对碘负离子的溶解性最小。
3）全氟丁磺酸苯酯
该类化合物容易水解生成苯酚类化合物，但稳定性要大于三氟甲磺酸苯酯。
4）甲基磺酸苯酯
结构相对于上面提到的结构在价格上占有优势，但在强碱条件下发生水解。
5）卤代杂环芳烃
此类化合物较难发生C-N偶联反应，电子特性阻碍氧化加成进行，杂原子与钯催化剂发生配位。
1. 酰胺 vs苯胺
以Pd为催化剂时，苯胺的芳基化反应优先发生；而以Cu为催化剂时，则酰胺的芳基化反应优先发生。
2. 芳香一级胺 vs 脂肪族一级胺
以Pd为催化剂优先芳香一级胺，而以Cu为催化剂优先脂肪族一级胺。
3. 一级胺 vs 二级胺
以1为前体催化剂，为配体，可以实现一级胺的选择性芳基化
[J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552-13554]
Cu(I)催化条件下，也可以实现一级胺的选择性芳基化。
似乎很难实现在一级胺存在下二级胺的选择性芳基化反应。
4. C-N偶联vs C-O偶联
3,4-位氨基酚类化合物为亲核试剂时，Cu(I)催化可以选择性的得到C-O偶联产物，而Pd(0)可以得到C-N偶联产物，但2-氨基苯酚类底物只能得到C-N偶联产物。
[J.Am.Chem.Soc.2009,131,17423-17429]
1）转化率低
可能的原因：难于形成催化活性的零价钯。
优 化：可以选择高活性的钯源，前文提及的1-5。
2）反应速率慢
优 化：可以增加催化剂的载量。
3）收率低
可能的原因：所用的碱与底物官能团不相容。
优 化：可以选择用一些弱碱。
4）生成芳烃类副产物（掉卤素）
可能的原因：催化剂分解，可以降低反应温度。
优化：还原消除步骤效率低下，可以使用较高还原消除效率的配体。
5）生成苯酚类副产物
可能的原因：反应中有水。
优 化：使用干燥的溶剂，反应过程加分子筛。
6）生成芳香醚类副产物
可能的原因：反应中有水，产生副产物苯酚类化合物，该化合物与亲电底物发生C-O偶联。
7）生成联苯类副产物（芳卤自偶联）
可能的原因：钯金属转移困难，选择一些P原子上空间位阻小和缺电子的配体。
优 化：选择的溶剂不合适，尝试叔丁醇或者醚类溶剂。
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