《科学》子刊：治痤疮，维A酸软膏yyds！科学家发现痤疮新机制，与真皮层成纤维细胞启动反应性脂肪生成...
说起维A酸软膏，饱受痤疮折磨的小伙伴们一定都不会陌生（一看见这几个字，奇点糕的小雷达都响了）。
无论是在x站、x音、小x书，还是各种公众号、朋友圈推送，都会有人吹一吹维A乳酸软膏的疗效，战痘人士的首选和必选。
大量研究表明，维A酸软膏等类视黄醇药物通过作用于皮脂腺产生皮脂的能力来改善痤疮，在痤疮治疗领域可谓是名声在外[1,2]，拥有一大批免费水军。
前不久，一篇发表在《科学·转化医学》期刊上的文章表示，咱们在治疗痤疮时选择维A酸软膏的理由又要多一个。
来自美国加州大学的Richard L. Gallo和他的同事们发现痤疮发病新机制。当痤疮丙酸杆菌感染毛囊时，部分真皮层的成纤维细胞会启动反应性脂肪生成，分化为前脂肪细胞并分泌抗菌肽cathelicidin，以抵抗细菌感染；同时，大量合成的脂肪会促进痤疮的进展[3]。
值得注意的是，维A酸软膏能够针对前脂肪细胞进行治疗，不仅能够抑制脂肪合成，还能有效促进抗菌肽cathelicidin的表达，从而缓解痤疮病情。
论文首页截图
痤疮是由于痤疮丙酸杆菌等细菌破坏皮肤表皮所引起的毛囊慢性炎症，是一种激素、皮肤油脂和细菌之间的相互作用造成的皮脂腺管与毛囊阻塞现象。
虽说，痤疮发病机制的演示动画已经成为每一个护肤博主的必备素材，但其中还有很多事情没有摸清。
比如，真皮层中的成纤维细胞除了负责构成结缔组织之外，它能给皮肤抗菌帮上点儿啥忙？
科学家们最一开始注意到成纤维细胞的免疫防御功能，是发现成纤维细胞正是通过反应性脂肪生成来抵抗金黄色葡萄球菌感染的[4]。后来甚至在肠道中也观察到，成纤维细胞以同样的方式来应对肠道损伤，防止肠菌代谢物大量渗透到血液中[5]。
这么一看，真皮层的成纤维细胞是不是也能通过反应性脂肪生成，来帮助皮肤抵御痤疮皮肤杆菌的感染？
于是，Gallo和他的同事们收集了6名痤疮患者的受损皮肤和健康皮肤的活检样本，并对成纤维细胞转录组进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。
结果显示，健康组织中的一部分成纤维细胞，高度表达与分化成为前脂肪细胞相关的基因，这正是发生反应性脂肪生成的标志，意味着这些成纤维细胞具备“变身能力”。
而在受损组织中，成纤维细胞已经完成“变身”，分化成为前脂肪细胞。不仅高表达载脂蛋白（APOE）、磷脂酶（PLA2G2A）等脂质代谢相关基因，还高表达一些与适应性免疫反应、急性炎症反应相关的基因。
A、B：非受损/受损组织中，富集的成纤维细胞亚群不同
E：不同亚群基因表达具有差异，功能不同
另外还发现，一旦这些成纤维细胞开始分化成为前脂肪细胞，其编码抗菌肽cathelicidin的基因Camp表达水平就会显著提升，并可检测到抗菌肽cathelicidin被前脂肪细胞释放到受细菌感染的毛囊周围基质中。
而在没有分化为前脂肪细胞的成纤维细胞中，几乎检测不到抗菌肽cathelicidin的表达。
也就是说，在患者的受损组织中，真皮层成纤维细胞已发生反应性脂肪生成的反应。
Camp基因在痤疮组织的前脂肪细胞中高表达
随后，研究者们通过给小鼠皮下注射痤疮丙酸杆菌，发现真皮层成纤维细胞能够启动反应性脂肪生成，依赖于其细胞表面高表达的Toll 样受体2（TLR2）。
TLR2能够识别痤疮丙酸杆菌的入侵并激活先天免疫，已被证明在痤疮的发展中起重要作用[6]。一旦真皮层成纤维细胞的TLR2缺失，就不能变身前脂肪细胞，也不能再分泌抗菌肽cathelicidin。
那么，成纤维细胞的这一系列举动，会对痤疮丙酸杆菌的生长造成什么影响呢？
研究者们发现，当成纤维细胞启动反应性脂肪生成后，一方面能够通过分泌抗菌肽cathelicidin来抑制痤疮丙酸杆菌的生长。而另一方面，由于成纤维细胞大量分化为前脂肪细胞，其大量合成并排出的脂肪又会成为痤疮丙酸杆菌的肥料，并极大促进痤疮的进展。
啊这，救了，又好像没救。Gallo和他的同事们将成纤维细胞这种反复横跳的行为描述为，“维持宿主和微生物之间的平衡”。（行，都行）
如果抑制真皮层成纤维细胞的脂肪生成（用BADGE），痤疮的症状就会缓解
不过，痤疮克星——维A酸软膏完美化解了这一尴尬境地。
当使用维A酸软膏治疗痤疮小鼠后，不出所料，小鼠皮肤上的痤疮丙酸杆菌感染面积变小、痤疮病情减轻。更重要的是，研究者们惊喜地发现，在小鼠病情缓解的部位，真皮层中编码抗菌肽cathelicidin的基因Camp表达显著增加，而脂肪合成减少。
他们进一步收集的患者痤疮部位的活检样本。结果显示，患者在接受维A酸软膏治疗24小时后，前脂肪细胞中的cathelicidin表达水平明显提升；而没有发生反应性脂肪生成的成纤维细胞中，cathelicidin表达水平本身就低，用完维A酸软膏后也观察不到有啥明显变化。
如此看来，维A酸软膏对于成纤维细胞的抗菌作用来讲，相当于“取其精华去其糟粕”。
H、I：患者痤疮部位用维A酸软膏后，前脂肪细胞的Camp基因表达水平提高；
没“变身”的成纤维细胞Camp基因水平变化不大
总体来说，Gallo和他的同事们发现，真皮层的成纤维细胞依赖于其表面的TLR2蛋白，识别入侵的痤疮丙酸杆菌并启动反应性脂肪生成，分化为前脂肪细胞并释放抗菌肽cathelicidin。抗菌肽cathelicidin能够抑制痤疮丙酸杆菌生长，但同时，前脂肪细胞合成大量脂肪也会促进痤疮的进展。
而维A酸软膏能够以这个前脂肪细胞为治疗靶点，一方面促进抗菌肽cathelicidin的表达，另一方面还能抑制脂肪合成，让成纤维细胞“专心”抗菌。
看到这里，奇点糕不禁大呼：维A酸软膏，我的超人！
不过，维A酸软膏属于处方药，不要自己瞎涂！奇点糕第一次用药时，一块块皮肤发红脱屑老严重了，医生表示忍忍就好。总之，种草很心动，拔草需谨慎，可别最后一边找医生妙手回春，一边悔不当初啊
参考文献：
[1]A. M. O'Neill, R. L. Gallo, Host-microbiome interactions and recent progress into understanding the biology of acne vulgaris. Microbiome 6, 177 (2018).
[2]A. M. O'Neill, R. L. Gallo, Host-microbiome interactions and recent progress into understanding the biology of acne vulgaris. Microbiome 6, 177 (2018).
[3]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1478#
[4]S. X. Chen, L. J. Zhang, R. L. Gallo, Dermal white adipose tissue: A newly recognized layer
ofskin innate defense. J. Invest. Dermatol. 139, 1002–1009 (2019).
[5]Z. Zhang, et al.Dermal adipose tissue has high plasticity and undergoes reversible dedifferentiation in mice. J. Clin. Invest. 129, 5327–5342 (2019).
[6]J. A. Sanford, A. M. O'Neill, C. C. Zouboulis, R. L. Gallo, Short-chain fatty acids from Cutibacterium acnesActivate both a canonical and epigenetic inflammatory response in human sebocytes. J. Immunol. 202, 1767–1776 (2019).
本文作者| 张艾迪
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