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线粒体能量代谢异常与肠癌之间的关系

我们都知道，肿瘤细胞是一群生长活跃的细胞，相比于人体正常的组织细胞，需要更多的能量，因而细胞代谢的改变是肿瘤细胞的关键标志之一。而线粒体是真核细胞的一种重要细胞器, 是糖、脂肪和氨基酸等营养物质通过三羧酸循环、电子传递和氧化磷酸化等步骤生成ATP并最终氧化放能的场所, 是细胞生命活动的能量供应工厂。早在1956年，德国生理学家，医生和诺贝尔奖获得者Otto Heinrich Warburg就观察到肿瘤细胞会优先利用糖酵解产生ATP而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。

线粒体与肿瘤的发生发展这二者之间有什么样的联系呢？

发表在Nature Cancer上的这篇大作阐述了年龄相关的线粒体DNA突变使得线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能发生缺陷，导致细胞代谢改变，进而加速肠道肿瘤的发生。在这项研究中，Laura C. Greaves领导的研究团队探究了与年龄相关的mtDNA突变是否在结直肠癌的发生发展中起到重要作用。

结论是随着年龄的增长，线粒体DNA（mtDNA）不断发生突变，导致线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）功能发生缺陷，从而改变了细胞的代谢方式，最终导致结直肠癌的发生发展。

线粒体DNA的突变大多发生D-Loop区，由于 D-Loop区含有复制的起始点和转录的启动子，其对线粒体基因组复制和表达都有重要的作用，因此，该序列的突变将导致线粒体基因组的不稳定性。

Habano是首个报告mtMSI致癌的作者，他们运用PCR-SSCP方法检测了45例日本人种的肠癌D-Loop区突变，发现直肠癌的线粒体DNAmtMSI在肠癌中的突变频率为44%。而线粒体DNAmtMSI仅发生在肿瘤组织中，正常对照组中并没有出现 ，说明mtMSI具有肿瘤特异性。

Lim等对54例结直肠癌的mtDNA变异作了分析，发现癌组织的mtDNA总突变率为59%，mtMSI频率达46%。，由此推断mtDNA突变、mtMSI可能是结直肠癌的危险因素，导致较差的预后 。

基于线粒体靶向机制的抗肿瘤治疗

肿瘤细胞线粒体与正常细胞的线粒体相比，在结构与功能方面构有显著的差异。靶向线粒体便成为了一种选择性靶向肿瘤细胞的手段，可以直接或间接的诱导线粒体膜渗透性转化，进而使得肿瘤相关的线粒体功能异常得到修复，并使肿瘤细胞重新开启细胞凋亡之路。

己糖激酶抑制剂

己糖激酶(hexokinase，HK)是 一种催化葡萄糖磷酸化并转化为葡萄糖 一6一磷 酸 (G一6一P)的酶类 ，G一6一P作为底物进入代谢机制最终会 参 ATP的合成反应 (底物磷酸化 )。在肿瘤细胞中，HK大量表达，HK一Ⅱ 型会同时与 ATP和葡萄糖结合 ，从而导致 G一6-P的大量生成。2一脱氧 葡萄 糖 (2一DG)与 3一溴丙酮酸 (3一BP)是两种典型的HK抑制剂。2-DG与另一 种 糖尿病药物二甲双胍metformin组合使用可以促使肿瘤细胞凋亡，该研究现已进入临床测试阶段 。

这是一篇关于二甲双胍与线粒体，癌症三者之间关系的研究文章，有兴趣的可以拜读下。

Bcl一2家族蛋白靶向药物

Bcl一2家族线粒体靶向药物大多模拟Bcl一2同源结构域BH3。在细胞中 ，当 Bcl一2家族中的促凋亡蛋白大量表达时，细 胞就会死亡 ；反之 ，当 Bcl一2家族中的抗凋亡蛋白大量表达时，细胞就不会死亡 。棉子酚 (gossypol，图 la)是一 种典 型的 BH3类似物，它会与 BH3结构域结合从 而干扰抗 凋亡蛋 白 Bcl一 2、Bcl—XL、Mcl一1与促凋亡蛋白Bak、Bax的相互作用 ， 促凋亡蛋白 Bak、Bax低聚化形成通路可激活凋亡途 。

线粒体DNA靶向药物

靶向线粒体DNA(mtDNA)的药物是一类线粒体靶向药。一些化合物能够干扰mtDNA的功能和稳定性，一些化合物则会影响线粒体DNA聚合酶γ的活性。如靶向线粒体的维生素K3（甲萘醌），通过抑制线粒体DNA聚合酶γ的活性，从而诱导细胞凋 亡。

肿瘤细胞通过异常的代谢维持其快速增殖、侵袭及转移。例如葡萄糖与氨基酸摄取失控、氮源需求增加等。中国药科大学的涂家生教授、孙春萌副教授团队巧妙的利用肿瘤病理特点，针对肿瘤细胞外和溶酶体内高表达的β-葡萄糖醛酸酶（β-Glucuronidase, β-G），设计了基于β-G可序贯式活化、逐级靶向肿瘤细胞线粒体的药物递送系统。采用β-葡萄糖醛酸修饰多胺脂质，氯尼达明为抗肿瘤代谢药物，制备成β-葡萄糖醛酸修饰的脂质体。β-葡萄糖醛酸修饰的脂质体可显著提高氯尼达明在大鼠体内循环时间，增加肿瘤组织药物蓄积。在动物实验中，有效地抑制了小鼠乳腺癌增殖与肺部转移。

序贯式酶触发前体多胺纳米药物靶向肿瘤线粒体代谢示意图

靶向线粒体的抗肿瘤药物虽然还没有上市，但已是曙光初露。相信随着研究的不断深入，靶向线粒体的药物一定会大行其道，造福人类。

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