糖原颗粒与糖原代谢调控

糖原代谢的调控主要通过糖原合酶（GS）与糖原磷酸化酶（GP）的活性调控进行。二者均受典型的PKA和PKC控制的可逆磷酸化调控，磷酸化后GS活性降低，GP活性升高。

糖原磷酸化酶的调控，引自themedicalbiochemistrypage.org

对GP的磷酸化主要由糖原磷酸化酶激酶（PHK）进行，而可以磷酸化GS的激酶却有很多，包括PKA、PKC、GSK、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMPK2）、酪蛋白激酶1（CK1）、酪蛋白激酶2（CK2）、AMPK、含PAS域的丝氨酸/苏氨酸激酶（PASK）和p38MAPK等。但不同组织中会有所不同，骨骼肌中主要是PKA，PKC，CaMPK2，PHK和CK2。

糖原合酶的调控，引自themedicalbiochemistrypage.org

GS和GP的去磷酸化都由磷蛋白磷酸酶1（phosphoprotein phosphatase1，PP1）催化。PP1是由催化亚基和调节亚基组成的异二聚酶。人类的催化亚基（PPP1c）有三种编码基因（PPP1CA、PPP1CB和PPP1CC），而调节亚基基因则有20多个。其中一些调节亚基还负责PP1与糖原的结合，所以也称为糖原靶向蛋白（protein targeting to glycogen，PTG）。骨骼肌的PTG（GM）由PPP1R3A基因编码，肝脏PTG（GL）由PPP1R3B编码。R3C和R3D则相对普遍表达，也分别称为R5和R6。另外，PTG也特指R5。

PTG是脚手架蛋白，可将PPP1c与特定糖原代谢酶共定位，从而使GS和GP脱磷酸化，增加糖原合成通量。据报道，在大脑的星形胶质细胞中过表达PTG，可以使糖原积累增加百倍以上，而将其敲低则会导致糖原积累降低50%（IBRO Rep. 2016）。

糖原对人体非常重要。例如大脑中的糖原不仅作为应急能源储备，而且也参与大脑的高级活动，如学习、记忆等。所以糖原代谢障碍会导致多种疾病，如糖原累积症（Glycogen storage diseases (GSD）、拉福拉病（Lafora desease，LD）等。LD的重要特征是糖原沉积，形成拉福拉小体（LB）；糖原累积症分为十多种亚型，其中大部分也都会发生糖原沉积。

糖原分子巨大，含有5000多个残基，要溶于水中其实是很困难的，与其结构十分类似的支链淀粉就是不溶的。糖原之所以能够溶于水，与糖原颗粒的独特结构有关。

糖原与支链淀粉的结构差异，引自Int J Mol Sci. 2017

一方面，糖原的分支是均匀的，所以最终形成球状的可溶性分子。而支链淀粉的分支是成簇的，分支较少的区域会形成平行排列的螺旋，成为类似晶体的结构而难溶于水。糖原如果分支不足，或GS合成的直链过长，就容易产生类似淀粉的结构而沉淀。另一方面，糖原并非独立存在，而是与多种相关蛋白结合，构成糖原颗粒。

糖原颗粒含有多种蛋白，引自Biochem J. 2012

图中的LF和malin的缺陷都会导致LD。LF是一种磷酸酶（laforin），可以结合到糖原表面。Malin是一种E3泛素连接酶。关于它们与糖原代谢和LD的关系有不同推测，现在看来比较合理的解释应该是LF与糖原结合后募集malin，泛素化降解PTG和GS，避免产生过长直链而沉淀。

糖原合成过程中有时会被GS过度延伸。这样的长链将被磷酸化以防止其缠绕在相邻链上（淀粉降解过程中有类似反应）。磷酸基团会吸引laforin，再募集malin，泛素化并抑制GS。然后，Laforin会除去磷酸基团。

Laforin和Malin促进PTG的泛素化降解，引自J Biol Chem. 2008

该假设的一个实验证据是，过表达无磷酸酶活性laforin的laforin缺陷型小鼠体内糖原被过度磷酸化，但既不是长链的也不是不溶的，这些小鼠不再形成LB。另一方面，过表达无磷酸酶活性laforin的malin缺乏小鼠中的糖原被过度磷酸化并长链化，这些小鼠继续形成LB（Neuropediatrics. 2018）。

人体中肝糖原约占糖原总量的三分之一，肌糖原占三分之二。两种组织中的糖原颗粒是不同的。骨骼肌中的称为β-颗粒，直径约为20-30 nm，分子量在百万到千万级别。肝脏中糖原含量更高，糖原颗粒（α-颗粒）也更大，直径约100-300 nm，分子量可上亿。

肝脏的α-颗粒是由一些β颗粒以西兰花状排列形成。β-颗粒代谢迅速，而肝α-颗粒代谢相对较慢。β-颗粒的中央是糖原蛋白（GN），外周是由糖链构成的同心层，最多可达12层。根据透射电镜分析，β-颗粒中还含有更小的γ-颗粒，其直径约3 nm，富含蛋白质。

三种糖原颗粒，引自J Biol Chem. 2018

一些研究表明，糖原颗粒的初始形成与肌动蛋白构成的细胞骨架有关。首先由GN的C-末端保守结构域DNIKKKL与肌动蛋白纤维结合，然后才会引发合成，再通过GS和GBE不断延长和分支。

一种糖原颗粒形成模型，引自J Biol Chem. 2018

糖原的降解途径其实有两种，除经典的胞浆途径外，还有一个溶酶体途径，由溶酶体GAA（酸性α-葡萄糖苷酶）催化。这个途径目前了解较少，可能与自噬有关。GAA的遗传缺陷会导致GSD2（Pompe disease，庞贝病）。

两种糖原降解途径，引自J Biol Chem. 2018

参考文献：

1. E Ruchti, et al. Protein targeting to glycogen is a master regulator of glycogen synthesis in astrocytes. IBRO Rep. 2016 Oct 4;1:46-53.

2. Mitchell A Sullivan, et al. Pathogenesis of Lafora Disease: Transition of Soluble Glycogen to Insoluble Polyglucosan. Int J Mol Sci. 2017 Aug 11;18(8):1743.

3. Peter J Roach, et al. Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes. Biochem J. 2012 Feb 1;441(3):763-787.

4. Carolyn A Worby, et al. Malin decreases glycogen accumulation by promoting the degradation of protein targeting to glycogen (PTG). J Biol Chem. 2008 Feb 15;283(7):4069-76.

5. Brandy Verhalen, et al. Lafora Disease: A Review of Molecular Mechanisms and Pathology. Neuropediatrics. 2018 Dec;49(6):357-362.

6. Clara Prats, et al. The dynamic life of the glycogen granule. J Biol Chem. 2018 May 11;293(19):7089-7098.