3年前一篇论文，诞生了一家新型抗病毒公司，用Cas13切碎病毒基因组
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
HIV病毒、流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒等等，这些世界上最致命或最常见的人类病毒都是 RNA 病毒。然而，这些致命 RNA 病毒大多没有 FDA 批准的疗法或疫苗。
而且，这些 RNA 病毒只有极少部分具有可以被 CRISPR-Cas9 靶向的 DNA 中间体，因此，强大的 Cas9 也难以发挥作用。
2022年9月15日，致力于为这些致命RNA 病毒开发新疗法的公司Carver Biosciences宣布完成了由 Khosla Ventures 领头的种子轮融资。
Carver 公司开发了一种基于CRISPR-Cas13的可编程平台技术，为治疗多种病毒感染提供通用解决方案。此轮融资将用于在公司位于波士顿的实验室和合作 CRO 公司开展细胞和疾病模型中的 Cas13 初步概念验证实验。
Carver公司的创始人Cameron Myhrvold博士是普林斯顿大学助理教授，他从2016年起就一直致力通过 Cas13 研究 RNA 病毒。该公司证实基于他在2019年发表于Molecular Cell的一篇论文【3】。他认为，Cas13 为靶向 RNA 开辟了一个全新的世界，就像 Cas9 靶向 DNA 那样。绝大多数病毒感染没有 FDA 批准的疗法或疫苗，对于使用 Cas13 来治疗病毒感染充满信心。
Cameron Myhrvold
众所周知，CRISPR-Cas 系统是细菌和古菌特有的免疫系统，用来抵抗外源病毒或质粒的侵害。2013年2月，张锋团队率先将 CRISPR-Cas9 系统应用于哺乳动物和人类细胞的基因编辑。
2016年8月，张锋团队在 Science 期刊发表论文【1】，首次发现并证实 CRISPR-Cas13 系统可以结合并“切碎”RNA，而不切割 DNA，这项研究不仅拓宽了我们对 CRISPR-Cas 系统的理解，还表明了 Cas13 可用于开发新的 RNA 靶向工具。在此基础上，张锋团队开发了基于 Cas13 的病毒检测系统——SHERLOCK。
2018年4月，Cameron Myhrvold、Pardis Sabeti等人在Science发表论文【2】，表明基于 Cas13 的 SHERLOCK 系统可以检测患者样本中的寨卡病毒和登革热病毒，可作为一种高灵敏性、高特异性，且可快速现场部署的病毒诊断工具。
2019年10月，Cameron Myhrvold、Pardis Sabeti等人在Molecular Cell期刊发表了题为：ProgrammableInhibition and Detection of RNA Viruses Using Cas13的研究论文【3】。
该研究将 Cas13 的抗病毒活性与其诊断能力结合起来，建立了一个强大和快速可编程的诊断和抗病毒系统——CARVER，可检测和消灭人类细胞中的 RNA 病毒，将来可能用于诊断和治疗病毒感染（包括由新兴病毒引起的感染）。
CARVER，Cas13-assistedrestriction ofviralexpression andreadout，同时，CARVER 也有雕刻师的意思。这项研究是首次利用 Cas13 在人类细胞中进行抗病毒研究。2021年，Cameron Myhrvold博士基于这项研究成果创立了抗病毒生物技术公司——Carver Biosciences。
在这篇论文中，为了探索新的抗病毒策略，研究团队将重点放在了 Cas13 上，Cas13 可被编程来靶向 RNA 的特定序列，几乎没有限制，并且相对容易进入细胞，而且，Cas13 已被张锋团队在哺乳动物细胞中进行了充分的研究。
研究团队首先筛选了一系列 RNA 病毒，然后寻找 Cas13 可以有效靶向的病毒 RNA 序列。他们主要寻找的是那些既不易突变，又最有可能在被切断后导致病毒失效的片段。最终通过计算确定了数百个病毒物种中的数千个位点，这些位点可作为 Cas13 的有效靶标。
研究团队测试了 Cas13 在分别感染了三种不同 RNA 病毒的人类细胞中的活性：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）、甲型流感病毒（IAV）和疱疹性口炎病毒（VSV）。将 Cas13 基因片段和工程化的引导 RNA（gRNA）导入细胞，24小时后，将细胞暴露在病毒中。再过24小时后，Cas13 使细胞培养中的病毒 RNA 水平降低了到了原来的不足四十分之一。
研究团队进一步研究了 Cas13 对病毒感染性的影响，数据显示，在病毒暴露8小时后， Cas13 将流感病毒的传染性降低到了原来的不足三百分之一。
现阶段，Carver 公司正在 利用 Cas13 在 RNA 水平上靶向感染呼吸道的病毒 （例如流感病毒和冠状病毒等）。目标是消灭这些病毒，阻止它们在人体内的复制，Carver 公司开发的抗病毒疗法可以与疫苗接种或抗病毒抑制剂协同治疗，以阻止病毒感染的进展。
Carver 公司的模块化抗病毒系统，由三部分组成——递送系统、Cas13和向导RNA，递送系统为脂质纳米颗粒或聚合物纳米颗粒，Cas13 用来降解病毒 RNA，向导RNA 负责识别和靶向病毒的 RNA 特定序列。
参考资料：
1./doi/10.1126/science.aaf5573
2./doi/10.1126/science.aas8836
3./10.1016/j.molcel.2019.09.013
4.o/
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