太拼！他曾在地铁上用手机写论文，最新研究获盖茨称赞
文 ｜《中国科学报》记者张晴丹
一路走来，招泳欣的科研生涯弥漫着戏剧性和曲折化的基调。
曾因一封邮件的意外，差点让他与学术偶像失之交臂；做博士后期间常常披星戴月辗转于家与实验室之间，靠微薄收入支撑一家三口生活；艰难组建实验室，从“光杆司令”到带领十多人的PI……
但无论多么坎坷，招泳欣对科研的热忱从未衰减，现已是美国卡内基梅隆大学副教授的他，仍在这条路上奋楫争先。
2022年12月底，他刚以共同通讯作者的身份在Science上发表论文。时隔不到半月，他带领的团队又在Nature Biotechnology上发表最新成果——开发出次世代膨胀显微镜，能让普通显微镜变成超分辨率显微镜，可以使科研经费不宽裕的实验室大大节约硬件成本。
招泳欣（中）与他的两位学生（这篇论文共同一作Brendan R. Gallagher和Aleksandra Klimas）。受访者供图新研究获比尔·盖茨称赞
想看到生物体内有趣的细微结构，尤其是在纳米尺度的，用普通光学显微镜很难实现，这是因为有衍射极限这个障碍的存在。后来，科学家发明的超分辨率显微镜突破了这个屏障。不过，这项技术依然受成像时间、分辨率以及高昂成本的限制，而无法在生物医学领域大展拳脚。
2015年，美国麻省理工学院（MIT）教授Edward S. Boyden在Science上发表论文，让一种颠覆认知的膨胀显微镜进入了人们的视野。与其他的显微镜技术不同，他们的方法是把生物样品撑大大概100倍，通过膨胀显微技术可获得70纳米的分辨率。
虽然这是一项非常伟大的发明，但也存在自身局限。比如需要事先用特殊手段处理组织样品，蛋白酶的使用可能会破坏样品内部分子结构；70纳米的分辨率不足以与很多常用的超分辨率显微镜相媲美。
而招泳欣想把第一代的短板逐一攻克，做出更完善的第二代膨胀显微镜，并能让它应用到更多的组织样本中。
“我们改进了水凝胶的'配方’，为了尽可能保留组织样本，我们还剔除了使用蛋白酶的手段。”招泳欣在接受《中国科学报》采访时介绍。
在第一代膨胀显微技术中，每一种不同的生物分子，都得用不同的特定方法来操作。而团队开发出的这款名为Magnify的膨胀显微镜方法，可以做到一种方法全部通吃。它能让水凝胶膨胀到足够大，达到20~30纳米的分辨率，这能与主流的超分辨率显微镜打成平手。而且，水凝胶机械强度大大提升，操作难度大大降低，即使没有实验经验的大学生也能迅速入门。
这是一种简单易操作的方法，能实现对各种完整生物样本中的纳米级组织进行三维成像。哪怕是一个很简陋的实验室，只要有一台荧光显微镜，就可以达到超分辨率显微镜的成像效果。
“比如在脑科学研究领域，可以用这种方法膨胀各种各样的大脑样本；对于研究癌症也是一种便利，可以膨胀不同的肿瘤切片，观察病理特征。”招泳欣说，“它的厉害之处在于可以广泛应用在医学研究上，重构病人组织的超精细三维生物学结构，这一点大大优于电子显微镜。”
2021年10月，招泳欣受邀参加了盖茨基金会举办的“探索大挑战”会议，他带去了一些膨胀后的样品。他当着比尔·盖茨的面，做了5分钟成果展示。结果让比尔·盖茨惊叹不已，并表示新技术“具有非常好的前景”。
招泳欣（右）与他的两位学生 受访者供图
与审稿人据理力争，不停补做实验
新方法还获得了同行的认可。2021年9月，招泳欣把这篇研究论文发在了预印本bioRxiv上，获得了一些有意思的反馈。“很多研究膨胀显微镜其他版本的同行，用了我们的方法后，觉得比他们自己的方法都要好。我们开学术研讨会时，碰到好几个都是这样反馈。比如耶鲁大学有个做膨胀显微镜的课题组，也在采用我们的技术。”招泳欣粗略算了一下，“我举办了一场实践型的研讨会，会上有18个研究员尝试膨胀了十几种不同的样品，结果这个技术成功率几乎百分百。”
本是同行公认的好方法，每一个参与者也对这项研究很有信心。但是在投给Nature Biotechnology时遭遇了坎坷。文章投出后等了一个半月，满腔期待换来的是“reject”。
“原因是当时的三位审稿人，不太明白我们这项研究跟第一代的膨胀显微镜相比，到底好在哪里。”招泳欣回忆道。
细细研究审稿人的意见，团队认为里面很多内容都经不起推敲，有些点并不合理，引用的文献似是而非，评价也不公平。随即，招泳欣给编辑发了一封电子邮件，用很长的篇幅据理力争。
没成想，这封邮件发出后便石沉大海了。团队每一位成员都很郁闷，每天的思想都在继续等待与改投其他期刊之间反复拉扯。
大家清醒地知道，如果另投的话，就等于失去这个机会了。于是他们咬牙坚持着，像“等待戈多”一样地等待着编辑的邮件。
等待是煎熬的，两个多月的杳无音信让人几欲放弃。直到2021年圣诞节前一天，在全美即将进入休假时，竟然奇迹般的等来了回音。“编辑告诉我们，他在一堆申诉的邮件里看到了我们的来信，认为我们说的很有道理，决定给一次机会。”招泳欣说。
这抹曙光的出现，并未让大家放松下来，因为后面的处境依然不容乐观。每一个审稿人都提出了很多不同的意见，意味着要一条一条地细抠，补做很多实验。
“一开始，我们上传的论文有40来页，已经是一篇大文章了。后来，硬是补成了70多页，补做了半年的实验。重新提交后虽然搞定了两个审稿人，但第三个审稿人仍然特别顽固，他对分辨率存疑，在第二轮修改要求再做实验，而且还是一个超难的实验。”招泳欣表示。
该审稿人提出想看一下用Magnify做一个微管精细结构，这种要求近乎刁难。“做超分辨率研究的都知道，这需要很苛刻的实验条件去做。比如你首先要培养那种特定的细胞，需要用非常特定的前处理方式来处理细胞，还需要筛选合适的抗体做荧光免疫染色。”招泳欣说。
然而，团队成员并没有这方面的经验，他们开始海量查文献，研究如何能把那个结构定住，光是针对这一个问题就耗费了很多精力。从一开始接到这个任务，两个多月时间大家没有停下过，不断地学习，无数次地实验，他们才最终攻克了这个难题。
虽然投稿过程曲折，历时一年半，但付出终会有回报。第三个审稿人对实验结果心服口服，文章很快被接收，并于2023年1月2日在线发表。论文发表第一天在网上就“炸”了，获得了大量的关注和转发，受欢迎程度在Nature Biotechnology的同类文章里名列前茅。
科研之路充满曲折和戏剧性
招泳欣与膨胀显微镜结缘，还得回溯到2014年的一场学术研讨会。在会上，招泳欣见到了自己的偶像——膨胀显微镜发明人Edward S. Boyden。他是生物工程和神经科学领域的大牛，有几百个发明专利，获大奖无数——比如在2018年获得了有“小诺贝尔奖”之称的加拿大盖尔德纳国际奖，还有谢尔盖·布林、马克·扎克伯格以及马云和张瑛夫妇创立的生命科学突破奖。
招泳欣向Edward S. Boyden展示了自己的成果和兴趣，表达了想去他那里做博士后的意愿。
会后，Edward S. Boyden第一时间就给招泳欣发出了邀请。但这封足以改变命运的邮件，鬼使神差地直接进了垃圾邮件。
毫无察觉的招泳欣还在日复一日地盼着偶像的音讯。就这样过了一个多月，Edward S. Boyden也很纳闷为何迟迟没有收到答复，于是又发了一封邮件，好在这次招泳欣成功收到。顺利通过面试后，他终于如愿以偿加入到偶像的团队。
Edward S. Boyden如此锲而不舍，很大程度是因为看中招泳欣的科研潜质。2011年在加拿大阿尔伯塔大学读博期间，招泳欣就曾以第一作者的身份在Science上发表了论文。
Edward S. Boyden的实验室是MIT第二大实验室，共70多人，有着各种各样的跨学科研究，所以选课题是一个头疼的问题。
“我当时看到实验室有一大群人都在做膨胀显微镜，问了一圈发现他们都是做脑科学领域，因为大脑样品更容易膨胀，而其他器官很难膨胀。同时我也知道超分辨率显微镜在病理学方面的研究还是一片空白。”招泳欣瞬间意识到，这会是一个很好的切入口，于是他锚定了这个方向。
人迹罕至的路注定布满荆棘。但做科研毕竟是自己热爱的事业，相比之下，招泳欣的压力和煎熬更多来源于生活。
博士后每年只有不到5万美元的微薄收入，还要支撑起养家的重担。为了节约房租，招泳欣在离MIT很远的地方租了一个一室一厅的小房子。往返实验室与家里需要坐两个多小时的地铁，而且经常没有座位。
时间对于科研人员来说很是宝贵，招泳欣便利用地铁里的时间，在手机上一点点敲打着英文单词，写起了论文。他在博后期间发过一篇Nature Biotechnology文章，其初稿就是在地铁上用手机完成的。
孩子出生后，招泳欣更是在平衡家庭与追求事业间艰难穿梭。“有时候，正做着实验呢，突然一个电话打过来告诉我孩子生病了，我就得赶紧回去照顾孩子。因为家里的事情耽误的进度，就得挖出休息时间补上，所以我经常三更半夜还要赶回实验室。那段时间真的没少见到凌晨三四点的MIT。”
做了两年博士后，迫于经济压力，招泳欣开始找教职。在几个offer里，他最终选择到卡内基梅隆大学任职，“因为该校的AI很牛，而且我觉得膨胀显微镜要应用到医学领域的话，很大程度是要和AI相结合的。”
刚刚建实验室时，招泳欣遇到了很多困难。例如，他错过了招博士生的最佳时间，第一年白白浪费，做了一段时间的“光杆司令”。
直到招来一个博士后，也就是这篇Nature Biotechnology的第一作者Aleksandra Klimas，情况才逐渐好转，实验室也真正搭了起来。第二年又招了3个学生，发展到现在实验室已有十几个人。
招泳欣有一个愿景，他希望能把膨胀显微镜融入到常规的病理学应用里，开发新颖的精准诊断技术，从而帮助医生优化治疗方案，为解决一些全球健康问题作出实质性的贡献。
参考链接： /articles/s41587-022-01546-1 /doi/10.1126/science.1208592 /doi/10.1126/science.abm8420
编辑 | 方圆 排版 | 志海
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