视觉摘要｜局部晚期直肠癌的全程新辅助治疗(TNT)

研究要点

问题：直肠癌全系膜切除术(TME)前行全程新辅助治疗放化疗的最佳顺序是什么？

发现：CAO/ARO/AIO-12长期随访数据的分析显示，CRT+巩固化疗+TME vs 诱导化疗+CRT+TME两种治疗模式比较，前者有更高的pCR，但不影响PFS、晚期毒性和生活质量。

意义：研究表明，如果器官保全优先，那么CRT后巩固化疗的全程新辅助治疗(TNT)是首选模式。该试验为TNT的临床应用提供了重要证据，并对器官保全的理念产生了影响。

视觉摘要

视觉摘要：击图片显示高清大图

方法：CAO/ARO/AIO-12是一项二期随机对照临床试验，2015年6月15日至2018年1月31日德国的18个中心参与研究。2019年在《J Clin Oncol》该研究的初步数据发表，报道了局部晚期直肠癌放化疗加诱导或巩固化疗作为全新辅助治疗的结果，后者有更高的病理完全缓解率(pCR)。本文是该研究长期随访数据的更新，本次分析纳入了306例患者的数据，随访时间截止至2020年11月30日。本次二次分析评估的终点包括长期肿瘤结局、晚期毒性、患者报告的整体健康状况(GHS)和生活质量(QoL)以及大便失禁评分()。具体研究细节如下图：

结果：306例患者诱导化疗组(A组)156例，巩固化疗组(B组)150例，中位随访时间43个月，两组患者3年PFS分别为73% vs 73% (p = 0.82)，3年累积局部复发率分别为6% vs 5% (p = 0.52)，无统计学差异。3年不良事件发生情况，A组85例患者中有10例(11.8%)发生3-4级晚期毒性，B组66例患者中有8例(9.9%)发生晚期毒性。其他次要终点无明显差异。

结论：CAO/ARO/AIO-12试验的二次分析显示，局部晚期直肠癌术前给予CRT +化疗较化疗+CRT病理完全缓解更高，且无病生存期、毒性、生活质量或大便失禁不受影响，因此，如器官保全优先，CRT +化疗为首选的全新辅助治疗治疗顺序。

研学述评

全程新辅助治疗(TNT)是在手术(或非手术[NOM])前进行放化疗(CRT)或短程放疗(SCRT)和化疗的治疗模式，已越来越多地用于直肠癌的多模态治疗。TNT与标准治疗比较的优缺点如下：(1) 术前给予放疗毒性更小，全身治疗依从性更好；(2) TNT从开始治疗到手术间隔时间较长，可以提高肿瘤反应率、病理完全缓解率(pCR)和完全(R0)切除率，从而指导患者选择NOM或局部切除；(3) TNT对低危或中危直肠癌患者可能增加潜在过度治疗的风险和因此带来的毒性；(4) 对治疗无反应或反应不佳的患者可能延误根治性手术的时间。

TNT治疗模式有两种：诱导化疗后CRT/SCRT、CRT/SCRT后巩固化疗。和两项随机三期试验已经证明，CRT联合手术的标准治疗加或不加辅助化疗比较，增加辅助化疗后DFS和治疗相关失败率明显改善。但事实上，CRT/SCRT和化疗的最佳顺序仍然是一个有争议的问题。迄今为止，针对TNT两种治疗模式头对头比较的随机试验仅有两项二期临床研究：美国的OPRA研究和德国的CAO/ARO/AIO-12研究。（四项关键研究的数据见“文献拓展”）

CAO/ARO/AIO-12试验的二次分析虽然没有观察到CRT+化疗组pCR率转化为生存获益，但是包括3年PFS在内的其他研究终点，两组间没有显著差异。所以，如果以器官保全作为优先考虑，CRT+化疗为首选的全新辅助治疗顺序。

对于CAO/ARO/AIO-12研究最终的结果有人提出了质疑：(1) 较高的pCR率并没有改善直肠癌的生存率或局部复发率；(2) CRT中加入奥沙利铂虽然pCR提高，但伴随着药物的毒性成本；(3) 为提高保肛率，更应关注患者的选择和CRT与手术的时间间隔，而不是CRT与化疗的顺序。针对这些质疑，该研究第一作者Fokas给予了详细的回应：

第一，CAO/ARO/AIO-12讨论的CRT与化疗的顺序很大程度上取决于治疗的目的。直肠癌的治疗正转向临床完全缓解患者的器官保全，而且已有研究证明这在肿瘤学临床实践上是安全可行的。OPRA研究与CAO/ARO/AIO-12研究的结论一致，同步放化疗的提前延长了放疗与手术时间间隔，导致了更好的病理完全缓解或持续临床完成缓解(cCR)/器官保全，而对PFS和远处无转移生存没有不利影响。所以，CAO/ARO/AIO-12研究二次分析的重点已不再是pCR率与PFS或OS的关系。CRT+巩固化疗的模式对器官保全有利。

第二，直肠癌CRT加入奥沙利铂并改善了pCR率和PFS，而且耐受性良好。这一结论在三期随机试验CAO/ARO/AIO-04研究中已经被证实。所以，同样的同步化疗方案用于CAO/ARO/AIO-12研究具有循证医学证据，是经过慎重和评估后的合理选择。

CAO/ARO/AIO-04研究方案：同步化疗： group：OXA 50 mg/m² d1,8,22,29，5-Fu 250 mg/m²/d d1-14,22-35； group：5-Fu 1000 mg/m²/d d1–5,29–33；放疗处方剂量：50·4 Gy in 28 ；同步放化疗后接受手术；辅助化疗： group：OXA 100 mg/m² d1，LV 400 mg/m² d1，5-Fu 2400 mg/m² civ-46h，Q2w for 4mo； group：5-Fu 500 mg/m²/d d1-2,29，for 4mo。

第三，TNT治疗中CRT和化疗顺序的重要性不能被过份夸大。肿瘤对放疗的反应受肿瘤大小、组织学、生物学、治疗策略、手术方式、放疗手术时间间隔以及术前或术后治疗等多种因素的影响。TNT实施过程中的不确定性使得判定cCR最佳反应评估时间点变得十分复杂。在这点上Fokas与质疑者的观点是一致的，不能过份关注TNT治疗的顺序，而更应注意合适的选择患者和放疗与手术最佳间隔时间等问题。

总之，CAO/ARO/AIO-12随机试验为TNT在临床应用提供了重要的证据，并对器官保存的理念产生了影响。Fokas和其德国的同事正在进行的ACO/ARO/AIO-18.1试验也是使用CAO/ARO/AIO-12与相同的方法，研究的主要终点为3年器官保存率，对于研究结果，我们拭目以待。

文献拓展

23

2021年7月，- 23研究发表在《 Oncol》，这是一项由法国35个中心参与的开放标签、多中心、双盲、随机的三期临床试验。初治的461例cT3-4 M0期直肠癌被随机(1:1)分配到新辅助化疗组或标准治疗组，主要终点为3年PFS以及安全性。研究治疗方案细节如下：

CCRT：DT: 50 Gy/25f；ChT: CAP 800 mg/m²/d Qw × 5w(6-8w TME Surg.)；：OXA 85 civ-2h mg/m² d1，LV 400 mg/m² civ-2h d1，CPT-11 180 civ-90min mg/m² d1, 5-Fu 400 mg/m² iv d1，5-Fu 2400 mg/m² civ-46h, Q3w；：OXA 85 mg/m² civ-2h d1，LV 400 mg/m² civ-2h d1，Q2w；CAP： 1250 mg/m² Bid d1-14；Q3w

研究显示，新辅助化疗组与标准治疗组的3年PFS分别69% vs 62% (p = 0.034)。在新辅助化疗期间，最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症(17%)和腹泻(11%)。在同步放化疗期间，最常见的3-4级不良事件是淋巴减少(28% vs 30%)。在辅助化疗期间，最常见的3-4级不良事件是淋巴减少(11% vs 27%)、中性粒细胞减少(6% vs 18%)和周围感觉神经病变(12% vs 21%)。在整个治疗期间，严重不良事件发生率分别是27% vs 22% (p = 0.167)。在辅助治疗期间，严重不良事件发生率分别是11% vs 23% (p= 0.0049)。

研究结论：cT3-4 M0直肠癌患者方案强化新辅助化疗与单纯术前CRT比较显著改善了预后。新辅助化疗组PFS明显改善，神经毒性降低，提示围手术期治疗方案比辅助化疗更有效，耐受性更好。 23的结果可能会改变直肠癌的临床实践。

2020年12月，研究同样发表在《 Oncol》，这是欧洲54个中心参与的三期随机试验，研究观察了术前短程放疗+新辅助化疗对比术前同步放化疗的疗效。纳入研究的912例均为局部晚期直肠癌患者(cT4a-4b, cN1-2)，随机分配到实验组和标准组。主要终点是3年的疾病相关治疗失败及安全性。中位随访时间4.6年。研究治疗方案细节如下：

研究显示，实验组和标准组积累治疗相关失败率分别为23.7% vs 30.4% (p = 0.019)。两组术前治疗中最常见的3级或以上不良事件是腹泻，分别是18% vs 9%。实验组中严重不良事件发生率38%，标准组中未进行辅助化疗和进行了李辅助化疗的发生率分别均为34%。两组中治疗相关死亡病例均为4例。

研究结论：短程放疗联合新辅助化疗较标准治疗降低了直肠癌治疗失败的概率。研究结果表明，术前化疗可能比辅助化疗更有效，这种治疗模式可能成为高危局部晚期直肠癌的新标准治疗。

CAO/ARO/AIO-12

2019年12月，CAO/ARO/AIO-12初步数据发表在《J Clin Oncol》。研究基于与标准的术前CCRT治疗后pCR(15%)比较，并将TNT治疗后pCR提高到25%的假设。Fokas等进行了这项多中心的II期随机临床研究。试验将311例II期或III期直肠癌患者随机分为A组和B组。A组：ChT/CCRT/S；B组：CCRT/ChT/S (具体研究方案见前文叙述) ，主要终点为pCR，次要终点为治疗毒性、患者依从性、手术并发症。研究治疗方案细节如下：

研究显示，意向性人群中A组与B组的pCR分别为17% vs 25%，故只有B组达到了研究预设值(P＜0.001)，而A组未达到(P=0.210)。A组较B组CCRT相关的3级或4级毒性较高(37% vs 27%)，依从性较高。

研究结论，直肠癌全程新辅助治疗先CCRT后化疗较对照组pCR较高，CCRT的依从性较好，但化疗的依从性较差。

CAO/ARO/AIO-12试验2019年的数据没有回答pCR是否可以转化为生存的数据。最近的数据更新提示TNT的pCR率并没有最终转化为生存获益。但是，该试验为TNT的临床应用提供了重要证据，并对器官保全的理念产生了影响。

OPRA

2022年8月，《J Clin Oncol》正式发表OPRA研究的结果，这项二期随机试验的初步结果最先在2020 ASCO年会上发布。该试验的研究背景是基于观察和等待(WW)策略下的器官保全(OP)和全新辅助治疗(TNT)是局部晚期直肠癌患者新的治疗模式。但是，WW和TNT的安全性和有效性尚未没有前瞻性的研究。

该研究纳入的324例 II期和III期直肠癌随机被分为诱导化疗后放化疗(INCT-CRT)组或放化疗后巩固化疗(CRT-CNCT)组两种不同TNT模式进行治疗，然后给予TME或基于肿瘤反应的WW。两组均接受4个月的或方案化疗(诱导或巩固)，同步放化疗中位放疗处方剂量为5400 cGy，同步化疗方案为口服卡培他滨或持续输注氟尿嘧啶。两组完成TNT后8-12周进行直肠指检、乙状结肠镜和MRI重新分期，cCR或接近cCR的患者接受WW治疗，PR或SD的患者行TME。

试验设计为两项独立研究，以3年DFS为两个研究的主要终点，并与基于历史数据的零假设进行比较。次要终点为使用log-rank检验比较两组间的3年DFS、器官保全(OP)和无远处转移生存率(DMFS)，如下图。

研究显示，INCT-CRT组的3年DFS为76%，CRT-CNCT组为76%，与历史数据(75%)一致。INCT-CRT组的3年无手术生存率为41%， CRT-CNCT组为53%。组间无局部复发生存期、无远处转移生存期或总生存期无统计学差异。尤其值得注意的是，不管是TNT后立即接受手术，还是WW病情进程后接受手术，两组DFS率都是相似的。

研究结论：与接受放化疗、TME和术后化疗的历史对照组相比，在接受全新辅助治疗的直肠癌患者中，有一半的患者可以实现器官保存，且生存数据没有明显差异。另一方面，在TNT获得cCR后，采用WW策略可以在不影响生存的情况下保留大部分患者的器官，而且CRT-CNCT模式中符合WW的患者更多。

参考文献

[1]Fokas E, et al. Plus or as Total for With : Long-term of the CAO/ARO/AIO-12 Trial. JAMA Oncol . 2022 Jan 1;8(1):.

[2]Fokas E, et al. Phase II Trial of Plus or as Total for : CAO/ARO/AIO-12. J Clin Oncol . 2019 Dec 1;37(34):3212-3222.

[3] R, et al. Do We Have to a Total for With ? JAMA Oncol . 2022 May 1;8(5):781-782.

[4]Fokas E, et al. Do We Have to a Total for With ?-Reply. JAMA Oncol. 2022 May 1;8(5):782-783.

[5]- J, et al. of the organ of (OPRA) trial. of 38, no. (May 20, 2020) 4008-4008.

[6] RR, et al.Short- by total (TME) , TME, and in (): a , open-label, phase 3 trial. Oncol. 2021;22(1): 29-42.

[7] T, et al. with and for with (- 23): a , , open-label, phase 3 trial. Oncol . 2021 May;22(5):702-715.

[8]- J, et al.Organ in With With Total . J Clin Oncol . 2022 Aug 10;40(23):2546-2556.

编辑 ｜ 陈海石