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一线抗结核病药物居然是半世纪前研发的!新药或即将上市

结核病(tuberculosis, TB),尤其是耐多药结核病(指对结核病治疗一线药物中两个最有效药物——异烟肼和利福平产生耐药的结核病形式),是当今世界最重大的公共卫生问题之一。据世界卫生组织统计,中国每年新发结核病患者数量多达100万,其中包括70000例耐多药结核病患者。

结核杆菌

结核病的治疗的一大特点是疗程过长,在标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4~6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6~8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。当前用于结核病治疗的药物多为20世纪60年代之前获批,品种少、选择余地小、治疗疗程长且不良反应严重,针对耐多药结核病的治疗选择则更是有限,开发毒性更少、使用更简单、价格更便宜的抗结核病药物,是过去几十年中,奋斗在结核病治疗领域的科学工作者一直追求的目标。

抗结核药物的发展历程

根据Pharmaproject数据库和iBase/TAG2017年12月报道[1],目前处于研发中的抗结核新药主要有以下几种,见表1。

表1 在研的抗结核新药

药物

制药公司

临床试验阶段

药物分类

Bedaquiline(TMC207)

比利时杨森

III

二芳基喹啉类

Delamanid

大冢

III

硝基咪唑类

Pertomanid(PA-824)

TB联盟

III

硝基咪唑类

Sutezolid

Sequella

II

恶唑烷酮类

SQ109

Sequella

II

联氨类

Q203

Qurient

II

氮杂吡啶酰胺

PBTZ169

Nearmedic

II

DprE1抑制剂

AZD5847

阿斯利康

II

恶唑烷酮类

联合疗法(PA-824、莫西沙星与吡嗪酰胺)

TB联盟

II

硝基咪唑类、氟喹诺酮类、烟酸衍生物

贝达喹啉 (bedaquinline)

贝达喹啉,属于二芳基喹啉类抗生素,它能够抑制结核分枝杆菌ATP(5'-三磷酸腺苷)合成酶,是一种具有全新作用机制的抗结核药物。自2012 年 12 月,被美国 FDA 加速审批用于治疗耐药肺结核,已经在美国、欧洲、日本先后上市。2016年12月,斯耐瑞(富马酸贝达喹啉片)作为联合治疗的一部分,被SFDA批准用于成人(≥18岁)耐多药肺结核的治疗,成为我国首次上市治疗耐多药肺结核的新药。目前,全球不少临床研究已将贝达喹啉作为治疗方案的核心药物。

在II期临床实验所获得的数据表明,对多种治疗药已产生抵抗性的患者使用贝达喹啉+标准药物治疗8周之后,48%的人痰培养结果转为阴性(SCC),而采用安慰剂+标准药物治疗的对照组中,仅有9%的人痰培养转阴。在标准的8周MDR-TB疗法的基础上,研究人员让20位患者服用贝达喹啉,另外21位患者服用了安慰剂。结果显示,大约一半服用贝达喹啉的患者被成功治愈,相比之下,安慰剂组只有约10%被治愈。

迪拉马尼(delamanid)

迪拉马尼的作用机制是干扰结核分枝杆菌细胞壁的新陈代谢。该药在体外对各类结核分枝杆菌菌株均具有很高的杀菌活性,其中包括耐一线抗结核药(例如异烟肼和利福平)的菌株。目前,迪拉马尼已获得欧盟的上市批准,在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的情况下,该药可作为适当联合治疗方案的一部分,用于成人耐多药肺结核病患者的治疗。

临床试验结果显示,在接受迪拉马尼片(100毫克,每日2次)联合优化背景疗法(OBR)治疗2个月的受试患者中,45.4%的患者实现了痰培养转阴(SCC),该指标表明患者不再有传染性;相比之下,在接受安慰剂联合OBR治疗的患者中,仅有29.6%的患者实现了SCC,前者比后者高53%,两者间差异有统计学意义。

迪拉马尼

Pertomanid(PA-824)

PA-824属于硝基咪唑类抗结核药,具有抑制结核杆菌蛋白质和霉菌酸合成的双重作用机制,对复制期和非复制期的结核杆菌均有效,尤其对鸟分枝杆菌复合菌群(MAC)有高度特异的抗菌活性。

PA-824

在2012年7月发表于《柳叶刀》的一项II期研究表明,以PA-824为核心的PaMZ方案(PA-824(Pa)、莫西沙星(moxifloxacin, M)以及吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z))可在2周内杀死患者体内超过99%的结核杆菌[2],更重要的是,它比现有疗法快6倍,成本却只是现有疗法的十分之一,对于药片的需求量也降低了三分之一。目前,TB Alliance正进行PaMZ方案在全球多个研究点的III 期临床研究来进一步证实其疗效;复星医药的PA-824制剂被SFDA批准用于肺结核的临床试验。

PA-824相关制剂和疗法如果研制成功,有可能成为缩短疗程具有良好临床应用前景的新型药物,无论是从患者角度还是卫生系统角度而言,将对结核病的治疗和控制产生巨大的影响。

参考资料:

[1] A. Maxmen, TBdrugs chalk up rare win, Nature, 487 (2012) 413-414.

[2] A.H. Diacon, R. Dawson, F.V. Groote-Bidlingmaier, G. Symons, A.Venter, P.R. Donald, C.V. Niekerk, D. Everitt, H. Winter, P. Becker, 14-daybactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacincombinations: a randomised trial, Lancet, 380 (2012) 986-993.

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