我们为何会变老？全新衰老理论能否解密终极奥秘？

当你逐渐衰老，你会尝试去干预它的进程吗？古往今来，“老了但不服老”的人不在少数，即使兵临城下毫不慌张的帝王将相，到老来也免不了想法要延年益寿，甚至长生不老。

图注：影视剧中提及延年益寿、长生不老的片段

人人都希望能找到行之有效的衰老干预措施，从而永葆青春，但在衰老机制被更明确之前，似乎并不容易到达，我们还需要与衰老再靠近一点，我们究竟为何会衰老？

关于这一似乎要追到盘古开天辟地才能有答案的问题，得益于多年来衰老领域学者们孜孜不倦的探索，已初见眉目。早先，时光派特意分类整理了这些衰老理论，以飨读者。通过下方脉络框架图我们先来回顾一二：

图注：经典的衰老理论

上述理论固然堪称经典，但历史发展滚滚向前，衰老理论同样生生不息，即便经典也可能更新迭代。今日，我们将为大家介绍，近期衰老领域涌现的重磅全新理论，其中有些理论颠覆认知，与旧理论碰撞出激烈的火花。

如临大敌，DNA突变不得了？

衰老：那倒也不是

一直以来，可发生在生物体全生命周期的体细胞突变过程，被认为加重了细胞代谢负担，最终导致广泛的功能障碍[1]，以至于经典的突变积累理论认为：“有害的晚期突变在人群中积累，并最终导致病理（癌症）和衰老”。

就是这样一个看起来“顺理成章”的理论，在不断发展中也受到了挑战。2021年9月，一项发表于遗传学领域顶级期刊Nature Genetics的研究指出，体细胞基因突变积累的确提升了癌症患病风险，但并不是导致衰老的原因[2]。

研究以携带POLE或POLD1突变基因个体为研究对象，发现相比非携带人群，试验组人群肠道、皮肤上皮细胞、血液等多组织的全基因组突变比例更高，更易诱发早发性结直肠和子宫内膜肿瘤，并且这些大量的体细胞DNA突变在生命早期胚胎阶段就已存在。

然而，进一步研究却发现，高体细胞突变率却似乎没有影响到受试者的衰老状况，受试者们的端粒缩短速率与寿命长度，并未表现与正常个体的差异，也就是说，体细胞突变积累可能没有直接影响衰老的进程。

时光派点评

全文向我们传达了这样一个观点：突变的积累促进了癌症的发展，但不会改变机体的衰老状况。然而，大量研究已经反复证明，细胞癌变后会形成独特的肿瘤微环境，诱导细胞衰老，而衰老细胞又会释放如SASP（衰老相关分泌表型），最终加速机体的全面衰老[3]。仅从该点出发，本文的这一结论便站不住脚。同时，评估机体衰老程度应从系统性角度出发，仅依靠端粒与绝对寿命长度还远不足够，加之本文极为有限的样本数量（14名受试者），在笔者看来，该理论的验证之路才刚刚开始。

亡羊补牢是根本？

更好的DNA损伤修复能力

竟是长寿物种法宝

除了人类之外，自然界中不乏长寿的哺乳动物，如可活200岁的露脊鲸、换算成人类寿命能快到300岁的蝙蝠。为了能偷学其一二，人类对这些长寿动物的探索从未停止，不少学者认为它们的分子损伤积累速度更慢，表观遗传标记更加稳定，同时还可能有着与天俱来的长寿基因加持[4]。

“防范未然”，一度是人们心中长寿动物的制胜法宝，但随着研究的深入，似乎情况不见得一定是这样。2021年10月，一篇发表于国际顶级杂志Science Advances的报道发现，相比短命动物，长寿动物能够更及时、准确修复体内DNA损伤[5]。未曾想长寿动物的延寿秘诀竟然是“亡羊补牢，为时未晚”。

此次试验中，除了人类，研究人员还选择了其他四种寿命差异较大的啮齿动物，分别是小鼠、豚鼠、盲鼹鼠和裸鼹鼠（熟悉了！这不是那个丑丑的长寿明星）。在自然状态或诱导剂（博来霉素，一种抗癌药）存在下，分析上述物种肺部成纤维细胞的基因突变情况。

结果显示，无论何种情况下，拥有长寿命的生物（人与裸鼹鼠）比短寿命物种（如小鼠）的体细胞突变积累都要显著更少，长寿物种可能通过调控体内DNA修复酶的活性，更及时有效地修复受损基因，从而拥有更强的维持基因组稳定性的能力。

图注：自然状况（左二）和诱导剂存在（右一），不同物种体细胞突变频率的差异

时光派点评

研究结果直截了当，将生物体寿命长度与体细胞突变频率紧密关联，推测长寿物种能更好修复自身DNA损伤，但仔细推敲，其中的链条似乎并不那么严谨，呈现出基因突变频率低的最终结果，既可能是“突变就是少”，也可能因“突变后能立即修复”。研究若能进一步展示DNA受损前后上下游关联过程的变化，才能科学下结论说长寿物种有更强的修复能力。

并且，笔者还关注到，这项研究的一切前提都是基于——“DNA mutations in somatic cells have been implicated in the causation of aging”（体细胞中DNA突变与衰老有关），再对比下今日分享的第一项新理论……一个是Nature子刊，一个是Science子刊，真的好热闹。

蛋白质稳态研究迈向新纪元！

衰老的根源缘是核糖体？

“蛋白质稳态丧失”作为经典的九大衰老标识之一，一直为人津津乐道，但其中很多底层机制至今尚不明确，就比如，生物体内明明存在完善的泛素-蛋白酶体系统，可以合理调控蛋白质的周转速率，那为何随着衰老，蛋白质的稳态还是会逐步丧失呢？

这一疑惑，终于在2022开年有了初步解答。2022年1月，来自斯坦福大学的研究人员宣布，他们发现当细胞走向衰老，蛋白质合成的“前序环节”核糖体翻译过程的暂停频次将增加，使得核糖体之间碰撞加剧及新生多肽聚集，最终导致蛋白质稳态丧失，该研究发表于科学界顶级杂志Nature正刊[6]。

借助核糖体图谱技术，研究人员们清晰、准确定位了翻译过程中核糖体在mRNA上的移动（注：mRNA即信使RNA，与核DNA链互补，在细胞核内合成加工后经核孔转移到细胞质，用于蛋白质合成模板），发现在衰老细胞中，核糖体周期性的“卡顿”触发了核糖体相关质量控制（RQC），加剧了多肽链的错误折叠，而蛋白质“最脆弱”的时刻，恰恰是多肽链的合成初期。

试验中，老年野生型线虫因年龄依赖性的核糖体暂停，诱发了体内蛋白质平衡崩溃，而相比之下，那些长寿的酵母突变体，体内核糖体暂停频率明显减少，新生多肽的合成过程几乎不受影响。

图注：突变型长寿酵母中，因衰老导致的核糖体暂停与多肽链异常堆积得到显著缓解

时光派点评

“正主”一出，不同凡响。毫无疑问，这项研究已经带领人们走向了一个全新的研究视角，从衰老相关蛋白质稳态失衡的表象，迈入了更微观的核糖体年龄依赖性损伤，追溯到起源的机制性研究，必将为最终揭示生物体衰老过程中蛋白质动态变化带来重大突破，笔者期待，下一步，这一重大的开创性成果能在更多模式生物中得到验证。

线粒体抗衰新通路，

“少吃”蛋白的奇迹

抗衰老领域靶向线粒体的研究百花齐放，不少临床试验也在如火如荼开展，根据Longevity.Technology数据库统计，2021年，在多家长寿公司进行的相关试验中，38%的试验均选择“线粒体障碍”作为下一攀登高峰，比例位居第一[7]。学术研究与行业转化纷纷看好，“动力工厂”线粒体的抗衰未来值得期待。

以往研究中，当探讨靶向线粒体如何实现衰老干预时，我们大多希望某一物质能够促进线粒体生化代谢过程（老当益壮），或者更加直截了当，诱导线粒体自噬，重新生成更多、结构功能更完善的新线粒体（以旧换新），线粒体们常年加班、疲于奔命。

而2022年2月发表于Nature Communication的这项线粒体抗衰新研究却发现，抑制线粒体内蛋白质输入系统，让它适时“放松一些”，能够重塑线粒体代谢过程，达到延长生物体寿命的目的[8]。针对这一全新视角，早前笔者已另书一文与读者们交流，可点击回顾：

写于文末

今日我们大谈特谈的衰老理论，的确容易让人产生“梦回高中数理化课堂”之感，对于大多数人而言，不实用，太遥远，但只有依靠这些云里雾里的理论、机制，未来我们才可能彻底回答“我们为何衰老”这一终极难题。推文中与大家分享这些全新衰老理论，就笔者思来，部分开天辟地新突破，部分持保留意见、静待佳音，但这并不妨碍我们去展交流、探讨它们，从不同衰老理论出发，看似不同的抗衰研究，也许会在不久的未来于同一条路上相遇。

欢迎大家在评论区留言与我们讨论，今天的这些衰老新理论，你更pick谁？

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—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Vijg, J., & Dong, X. (2020). Pathogenic Mechanisms of Somatic Mutation and Genome Mosaicism in Aging. Cell, 182(1), 12–23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.024

[2] Robinson, P.S., Coorens, T.H.H., Palles, C. et al. (2021). Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases. Nature Genetics, 53, 1434–1442. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00930-y

[3] Liu, H., Zhao, H., & Sun, Y. (2021). Tumor microenvironment and cellular senescence: Understanding therapeutic resistance and harnessing strategies. Seminars in cancer biology, S1044-579X(21)00271-6. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.11.004

[4] https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals

[5] Zhang, L., Dong, X., Tian, X., Lee, M., Ablaeva, J., Firsanov, D., Lee, S. G., Maslov, A. Y., Gladyshev, V. N., Seluanov, A., Gorbunova, V., & Vijg, J. (2021). Maintenance of genome sequence integrity in long- and short-lived rodent species. Science advances, 7(44), eabj3284. https://doi.org/10.1126/sciadv.abj3284

[6] Stein, K. C., Morales-Polanco, F., van der Lienden, J., Rainbolt, T. K., & Frydman, J. (2022). Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature, 601(7894), 637–642. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04295-4

[7] https://www.longevity.technology/the-state-of-longevity-clinical-trials-progress-gathers-pace/

[8] Lionaki, E., Gkikas, I., Daskalaki, I., Ioannidi, M. K., Klapa, M. I., & Tavernarakis, N. (2022). Mitochondrial protein import determines lifespan through metabolic reprogramming and de novo serine biosynthesis. Nature communications, 13(1), 651. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28272-1