类固醇激素的合成与作用机制
类固醇激素包括性激素和肾上腺皮质激素两大类。它们都是胆固醇衍生物，具有脂溶性，所以能够通过质膜并与细胞内受体（也称为核受体，NR）结合，发挥基因表达调控作用。
类固醇激素的合成通常在肾上腺皮质，性腺（睾丸和卵巢），大脑，胎盘和脂肪组织中进行。在合成过程中主要涉及两类酶：细胞色素P450酶（CYP）和羟基类固醇脱氢酶（HSD）。
类固醇激素合成的第一步是从胆固醇的侧链上切除6个碳，生成孕烯醇酮（pregnenolone）。这是此途径的限速步骤，包括三步反应。人体中都由胆固醇侧链裂解酶（cholesterol-20,22-desmolase，也称为CYP11A或P450ssc）催化。
类固醇激素合成概况。引自Endocr Relat Cancer. 2016该酶在所有类固醇生成组织中均与线粒体的内膜结合，所以需要先将胆固醇转运到线粒体。转运过程由外膜上的类固醇合成快速调节蛋白（StAR）介导，是这一步的限速环节。
促肾上腺皮质激素（ACTH）可升高cAMP，活化PKA，使胆固醇酯水解酶和StAR磷酸化而激活，从而促进皮质类固醇合成。
肾上腺类固醇合成的经典途径 Curr Opin Pediatr. 2020
孕烯醇酮在3β脱氢酶（HSD3B）催化下生成孕酮（progesterone），也称为黄体酮，是许多激素的共同前体。大体上，孕酮在21位羟化，会进入盐皮质激素系列，最终生成醛固酮。如果在17位羟化，会进入糖皮质激素系列。糖皮质激素侧链裂解可生成雄激素，雄激素A环芳构化则形成雌激素。不过激素具有复杂的转化网络，在不同组织、不同条件下会有很多变化。
肾上腺类固醇合成的氧代雄激素途径 Curr Opin Pediatr. 2020
肾上腺皮质可以合成多种类固醇激素，除糖皮质激素和盐皮质激素外，还有雄激素和少量雌激素。肾上腺产生的性激素主要是脱氢表雄酮（DHEA），具有微弱的雄激素作用，可以作为其它激素前体，在性腺中转变为更有效的雄激素或雌激素。在先天性肾上腺增生等疾病中，会发生DHEA增多，导致女性多毛症等男性化现象。
肾上腺类固醇合成的替代后门途径 Curr Opin Pediatr. 2020
最重要的糖皮质激素是皮质醇（cortisol），具有升高血糖作用。其机制包括拮抗胰岛素，减少葡萄糖利用，促进糖异生，增加骨骼肌蛋白和脂肪甘油三酯的分解等。为了给糖异生节省能量，糖皮质激素还通过抑制磷脂酶A2减少前列腺素合成，所以具有抗炎作用，但长期服用容易导致糖尿病、高血压等疾病。
在没有激素时，类固醇受体（SR）通常被基础磷酸化，并与热休克蛋白（HSP）形成复合物。与激素结合后，受体从热休克蛋白上解离并二聚化，转运至细胞核，结合到含有激素反应元件（HRE）的靶基因特异性位点上，并募集一系列辅助活化复合物来调节靶基因的转录。
类固醇激素作用机制。引自Nucl Recept Signal. 2007糖皮质激素受体（GR或GCCR）是典型的核激素受体，由NR3C1（核受体亚家族3 C组成员1）基因编码。相应的HRE也称为GRE，具有GGAACAnnnTGTTCT序列。GR还有共激活子，如SRC（类固醇受体共激活子）蛋白。
在肝脏中，皮质醇的两个主要靶基因是糖异生基因，PCK1（胞质磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶）和G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）。PCK1和G6PC基因的最大表达都需要其他因素，包括核受体PPARα。所以编码PPARα的PPARA基因也是皮质醇激活的靶标。
在脂肪组织，GR通过激活HSL表达促进脂解，也促进前脂肪细胞分化成熟。在骨骼肌，糖皮质激素促进糖原和蛋白质水解，氨基酸的碳架可作为肝脏糖异生的原料。
盐皮质激素以醛固酮（aldosterone）为主，主要作用是保钠排钾，伴有氯和水的吸收，所以有升高血压作用。其机制是通过盐皮质激素受体（MR）诱导钠泵（钠-钾ATP酶）、上皮钠通道（ENaC）和Na+ -Cl –共转运蛋白（NCC）表达。
雄性激素合成。引自themedicalbiochemistrypage性激素主要在性腺合成，许多反应与皮质类固醇的合成相同。睾丸和卵巢含有一种额外的酶，即17β-羟基类固醇脱氢酶（HSD17B），可使雄激素转化为睾酮（testosterone）。类固醇5α-还原酶（SRD5A）将睾酮还原成二氢睾酮（DHT），其活性是前者的10倍。
卵巢和胎盘有芳香化酶（aromatase，CYP19A1），也称为雌激素合成酶，可催化A环芳构化，是雌性激素（雌酮和雌二醇等）合成的限速酶。
雌性激素合成。引自themedicalbiochemistrypage其实睾丸和脂肪组织等也含有芳香化酶，所以男性体内也会有少量雌性激素，与雄性激素维持某种平衡。在某些病理条件下芳香化酶活力过高，会导致雌激素过量，造成不育及女性化等现象。
参考文献：
Ju-Yeun Moon, et al. Metabolic profiling of cholesterol and sex steroid hormones to monitor urological diseases. Endocr Relat Cancer. 2016 Oct;23(10):R455-67.
Selma Feldman Witchel, et al. Update on adrenarche.Curr Opin Pediatr. 2020 Aug; 32(4): 574–581.
Nancy L Weigel, et al. Kinases and protein phosphorylation as regulators of steroid hormone action. Nucl Recept Signal. 2007 May 17;5:e005.
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