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常用抗凝药物的作用机制

我们常用的抗凝药物有肝素、华法令、新型抗凝药物等,他们由多靶点向单一靶点发展,副作用更小,但价格较贵。

先从普通肝素开始吧。肝素的分类为:

肝素的作用机制为:

上图摘自生理学,可见肝素主要是通过增强抗凝血酶的活性来起到抗凝作用的,肝素与AT-3结合后可以与多种凝血因子相互作用。再看下图可能更直观。

肝素又是如何与抗凝血酶结合的呢?首先肝素与抗凝血酶结合,此时抗凝血酶可以与凝血因子结合,起到抗凝作用,然后肝素与抗凝血酶分离,肝素循环使用。下图能说明这一过程。(图为盗用)

既然肝素分为普通肝素和低分子肝素,二者的本质区别是什么?

低分子肝素分子量比较小,大部分的糖基侧链都不到18个碳,所以与普通肝素不同的是,低分子肝素不能结合Ⅱa(注:不是完全不能结合),但仍具有与ATⅢ结合的功能位点,所以普通肝素与低分子肝素结合Xa的能力没有差别。

由此可明白低分子肝素的抗凝作用较普通肝素弱,原因为作用的位点有差别。

肝素类物质-磺达肝癸钠又是什么药物,它与肝素有什么相似之处呢?

首先它是间接Xa抑制剂,它和肝素的作用机制是一样的,不同的是它与ATⅢ结合后,作用靶点为单一的Xa。文字不重要,看图

继续看图:

可见:磺达肝癸钠和肝素一样,也是可以循环利用的。

提到抗凝药物首先想到的是肝素,第二可能就是华法林了。

肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白,羧化过程需要还原型维生素K、氧分子和二氧化碳。华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K,抑制了维生素K依赖性凝血因子无法活化。仅停留在前体阶段而达到抗凝目的。

华法林是维生素K拮抗剂,在肝脏内抑制多种凝血酶的生成,故它抑制凝血酶的作用受到多种因素的影像,特别是食物和药物,临床上应用较麻烦,要及时进行凝血功能的检查。

所以后来产生了新型口服抗凝药物,他们的优点:与常用药物及食物间的相互作用很小,无需调整剂量和用药监控。但是价格昂贵。具体分类为:

Xa因子抑制剂:

间接Xa抑制剂:磺达肝癸钠

直接Xa抑制剂:利伐沙班、阿哌沙班、

依度沙班

IIa因子抑制剂:

美拉加群、达比加群酯、阿加曲班。

它们的作用机制可用下图说明。

直接Xa抑制剂—利伐沙班的作用机理。

IIa因子抑制剂的分类及应用:

美拉加群:第一个进入临床应用的口服直接凝血酶抑制剂,因6%的病人存在肝毒性,2000年被停用。

达比加群酯:第二个口服直接凝血酶抑制剂,2008年在欧盟获批上市,用于择期全髋关节或膝关节置换术的成人的VTE的一级预防。

阿加曲班:是可逆的凝血酶直接抑制剂,可抑制游离凝血酶以及与凝血块结合的凝血酶,并可抑制凝血酶诱导的血小板凝集反应。1990年2月在日本上市,2000年FDA批准用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的血小板减少症,以及用于需要进行PCI的病人,2002年我国上市。

文字不重要,图重要!!!

下面对这几种常见的新型抗凝药物的简单对比:

那么新型抗凝药物是否需要进行相关监测呢?也不是绝对不需要的,以下是常见的一些意见:

1、服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。

2、急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用。

3、NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时,不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大。

4、蝰蛇凝血时间(ECT)可定量评估达比加群的活性,其升高3倍提示出血风险增加;稀释凝血酶时间(dTT)与达比加群的血浆浓度呈直线相关。

下面一片文章是国外对新型口服抗凝药物的监测的综述,有兴趣的可以翻译阅读。

上面写的都是西医相关抗凝药物,为了公平起见,分享一下中医中药的抗凝药物——水蛭素。

知道水蛭素是怎么来的吗?

水蛭素的作用机制有直接抑制凝血酶IIa和抑制血小板聚集二种,目前临床上含有多种水蛭素的药物,他们具有抗凝和抗血小板双重作用。

终于写完了,今天主要写的是作用机理,未涉及具体用法用量。

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