综述：隐源性机化性肺炎

马志明广州市胸科医院
隐源性机化性肺炎（COP）是一种特发性间质性肺炎（IIP）（病因不明），其组织学类型为机化性肺炎（OP），以前曾被命名为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），但后来BOOP命名被放弃，以避免对气道疾病产生相关性误导[1-2]。COP与其他病因的鉴别诊断通过肺活检确定机化性肺炎征象来证实。OP具有临床、放射学和组织学征象，其特征是终末或呼吸性细支气管、肺泡管和周围肺泡内存在由成纤维细胞/肌成纤维细胞和疏松结缔组织组成的肉芽组织，与相关肺实质的慢性炎症相关[3]。
OP可能继发于许多肺外疾病，如感染[4]、药物毒性[5-8]、放射治疗[9-11]、自身免疫性疾病[12-13]、肿瘤疾病[14 -15]或肺部疾病肺炎、血管炎和肺癌,称之为继发性机化性肺炎（SOP）；当与某些肺部或肺外疾病无关时，则称之为COP[4]。

0 1 COP发展简 史20世纪80年代，Davison等[16]和Epler等[17]分别将COP描述为COP和BOOP。他们描述了一种与普通感冒相似的疾病，但呈亚急性进展4-10周，其组织学显示肺泡内和肺泡导管实变，对糖皮质激素治疗反应相当好，但经常复发。1997年，Muller和Coiby [18]根据胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）和病理表现将特发性BOOP分类为IIP中的独立疾病。2002年，美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）将COP归类为一种不同于特发性肺纤维化的IIP。具体而言，ATS/ERS分类系统建议使用COP术语，因为BOOP可能被错误地误分类为气道疾病，并且在组织学上可能不存在闭塞性细支气管炎[1]。修订后的2013年ATS/ERS分类使用COP术语代替BOOP，并将该疾病定义为急性或亚急性病程。COP和BOOP同时使用已有一段时间，一些研究使用“特发性BOOP”一词来区分病因不明的疾病与其他继发性疾病。

0 2 流行病学目前COP流行率或发病率的相关研究不多。然而，一些回顾性队列研究估计COP发病率为每1.1/100000人[19]。间质性肺病（ILD）患者的患病率估计为3%，包括结缔组织病相关性ILD和特发性ILD患者[20]。韩国学者根据韩国结核病和呼吸道疾病研究院2008年的一项全国性研究，在2186例IIP患者中，发现8.5%的患者为COP，是IIP中第三常见的疾病[21]。COP通常发生在六、七十岁。男女发病率相当。尽管之前的报道中存在一些差异，但COP患者中不吸烟者比当前吸烟患者更常见[22]。

0 3 临床表现既往研究表明COP的症状平均持续小于3个月，呈急性或亚急性过程。COP患者通常表现为咳嗽、呼吸困难和发热，听诊时双肺可闻及湿啰音，而很少闻及哮鸣音。肺功能通常显示限制性通气功能障碍和一氧化碳弥散能力（DLCO）下降[23,24-27]。然而，继发性机化性肺炎（SOP）的表现可见于多种情况，如感染性肺病、炎症性肠病、结缔组织病、骨髓增生性疾病、移植物抗宿主病、药物反应或接受放射治疗后。值得注意的是，大约一半的IIP患者最初被诊断为感染性肺病，但抗生素治疗无效；直到获得肺活检，才得到正确诊断[28-29]。感染性肺病患者通常表现为类似的临床表现，如咳嗽、呼吸困难、发热、全身虚弱，胸部CT显示实质实变，而很难鉴别诊断。各种细菌，如肺炎链球菌、肺炎支原体、假单胞菌、军团菌、耶氏肺孢子菌肺和奴卡菌，可引起OP[30]。此外，过敏性肺炎、IIPs和慢性嗜酸性肺炎常伴有COP，需要进行彻底的诊断评估。因此，当疑似COP时，需要仔细记录病史，以鉴诊感染性、药物诱导性或任何其他病因。此外，需要涉及到呼吸科医生、放射科医生和病理学家的多学科讨论[2]。综合鉴别诊断见表1。

0 4 诊断1.肺功能检查COP患者肺功能检查常显示限制性通气功能障碍，用力肺活量（FVC）呈轻度或中度下降，下降60%-70%。然而，阻塞性通气功能障碍伴限制性通气功能障碍也可能伴随常见症状，或在10-30%的患者中单独出现。偶尔观察到DLCO减少50%-70%[9,12-14]。

表1 隐源性机化性肺炎（COP）的鉴别诊断

2.影像学表现OP的主要HRCT表现包括：实变、磨玻璃样阴影（GGO）、小叶周围影、反晕征、结节或肿块、实质带、支气管壁增厚、支气管扩张、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液[31-32]。实变常沿胸膜下区和支气管血管束分布，几乎见于一半的病例，实变多为为双侧，好发于双下肺[22]。磨玻璃样阴影（GGO）常呈不规则分布和伴发实变，但有时是唯一特征[33-34]。此外，在57%和20%的患者中可分别见到小叶周围阴影和反晕征（中央GGO被实变围绕）[35]。实变可表现为单灶或空洞状，很少见蜂窝征和网状影。在随访过程中发现一些肺部病变可能会游走，甚至自行吸收。一项来自韩国的回顾性研究显示，实变和GGO是最常见的发现，主要累及下肺（图1）[34]。

图1.双侧实变影和一些GGO，沿胸膜下或支气管周围分布。在实变区可见充气支气管征。

COP的影像特征可分为两大类：典型征象和非典型征象（表2，图2）。典型的征象包括多个气腔混浊影或周围实变伴充气支气管征；Polverosi等[36]报道这些实变影可能受到GGO的限制。非典型征象包括：单发或多发结节或肿块（结节征象）、浸润性阴影（浸润性COP）、反晕征、支气管中心性病变、线性和带状阴影、铺路石征征象和进行性纤维化[31,36-38]。

图2.隐源性机化性肺炎（COP）主要影像学征象示意图。

表2.COP征象

2.1.典型征象COP经典型特征为双侧不对称性多灶性实质性实变。这些斑片状或外周或支气管周围阴影以下肺占优势。病变具有游走倾向，自动消失，出现在不同部位（图3-4）[36, 38]。实变可能与GGO相关；通常情况下，这些病变可能在动态观察中再现充气支气管征。发病时这种典型征象可见于大约75%的患者。

图3.典型征象：多灶性不对称实质实变（箭头），呈外周分布。动态观察这些病变可能会再现充气支气管征。

图4. 左侧（a）：类固醇治疗前HRCT；左肺实质性实变伴充气支气管征（箭头）。右侧（b）：激素治疗后HRCT；实变部位新出现GGO（箭头）。

多灶性实质实变所表现的征象也见于其他病理病变的形态学表现。更详细地说，这种表现可能与原位腺癌、肺微浸润性腺癌和浸润腺癌、原发性肺淋巴瘤、嗜酸性肺炎、多灶性肺炎、肺泡出血、多发性肺梗死、肺泡结节病或ANCA相关血管炎有关[31]。如果实变呈游走性表现，鉴别诊断可归结为四种病因：OP、嗜酸性肺炎、肺泡出血和血管炎[38]。
2.2. 非典型征象2.2.1. 结节/团块型15-50%的患者可见结节型[32 ]。结节可以是实性、部分实性或磨玻璃样，无特定分布（弥漫性或支气管血管周围）（图5）；这些结节边缘可能有毛刺，常首先考虑疑似恶性结节。结节可能与结核或脓毒性栓塞相似[31]。有两种结节型：边界清晰的“腺泡”型（直径8mm）或边界不清晰的小结节型（<4mm）[37-38]。腺泡型结节代表细支气管阻塞的周围机化性肺炎局灶性区域，可能呈支气管血管周围或周围分布。微结节型是OP的一种罕见型[20]；微结节可能呈支气管周围或小叶中心分布，类似于树芽征[38]。

图5.结节型：COP患者外周实性结节（白圈）。

Shen等[39]探讨了以孤立性团块影表现的COP临床、影像及病理学特征。12例COP患者均经病理确诊，其影像均表现为孤立性团块，所有病变均与胸膜相邻。病变平均大小为4.2±0.9cm（范围为3.2-6.1cm）。4例患者病变位于左上叶。6个肿块密度不均匀；其中4例有空洞和远端阻塞性炎症。4例患者中其肿块引起胸膜凹陷。7例出现淋巴结肿大。所有标本均显示远端肺气腔内肉芽组织，4例标本间质淋巴细胞显著增多。图片见图6-7。

图6. 62岁男性COP患者，咳嗽、咳痰伴发热1个月。PET/CT图像（A）显示右上肺的空洞性团块。边缘清晰，有毛刺。PET融合图像（B）显示团块呈高摄取。SUVmax为8.8。

图7. 患者67岁女性，咳嗽、咳痰并咯血3个月。CT扫描MPR矢状面（A）和CT动脉增强（B）显示右肺中叶空洞性团块。团块靠近胸膜，可见胸膜凹陷征。团块边缘不清晰。团块周围可见GGO和纤维性病变。动脉VR图像（C）显示肿块附近多条血管（血管束）。MPR（D，E）显示肿块与支气管之间的连接。图（E）显示支气管被粘液栓截断。

2.2.2. 反晕征反晕征（环礁征）长期以来被认为是OP的特征；更详细地说，1999年，Zompatori等[40]在文献中报道了环礁一词，他们在引用的论文中描述了环形混浊影作为HRCT上BOOP的表现。实际上，其他疾病也与这一放射学特征有关：血管炎、非典型结节病、副球孢子菌病、耶氏肺孢子菌肺病、肺结核、类脂性肺炎以及射频治疗的并发症。然而，反晕征已被归类为COP的非典型征象，它与磨玻璃不透明区域被环形/新月形状实变包绕有关（图8）[31, 41-42]

图8.环礁或反晕征：右上肺叶（a）和右下肺叶（b）显示磨玻璃不透明区域被环形/新月形状实变包绕（白色箭头）。

2.2.3. 铺路石征型铺路石征是COP的一种罕见表现，表现为磨玻璃样阴影区域叠加肺实质局灶性间隔增厚。它是一个不同的肺部病理表现，如感染、特发性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和结节病[43-45]。Kunal等[44]报道1例经病理诊断的COP患者。患者男性，54岁，农民，咳嗽、咳痰伴呼吸困难6年。2周前出现间歇性低热伴有寒战和僵硬，持续1周。吸烟40年，10支/天。胸部对比增强高分辨率CT（HRCT）显示左肺上叶典型的单侧“铺路石征”征象，伴左侧少量胸腔积液。在磨玻璃影（GGOs）背景下，可见增厚的小叶间隔和小叶内线，具有明显的地图征。可见双上肺叶间隔旁肺气肿和左下叶大泡（图9）。

图9.（A） 胸部HRCT（肺窗）显示右上肺叶间隔旁肺气肿区域（白色箭头）和左侧胸腔积液（黑色箭头）。（B）左上肺叶特征性“铺路石征”征象（黑色箭头）。（C）左下肺叶大泡。

2.2.4. 进行性纤维化型约15%的OP病例中可见胸膜下基底段网状影和结构扭曲，与非特异性间质性肺炎（NSIP）相似；网状影与实变影共存或出现较晚（图10-11）[31]。这种表现似乎与预后差相关[38]。正如OIkonomou等所报道，这种征象偶尔会导致蜂窝征，需与普通间质性肺炎（UIP）相鉴别[37]。肺泡上皮损伤是OP和UIP的常见病理学表现。在OP中，肺泡上皮坏死后，成纤维细胞从间质隔迁移到气道，而在UIP中，成纤维细胞病灶局限于间质，腔内纤维化的范围小于OP[37]。

图10. 纤维化型：双侧胸膜下网状影（箭头）和结构扭曲，右肺 （a）和左肺（b）外周区域更加明显。

图11. 纤维化进化型。左侧（a）：基线HRCT。右侧（b）：激素治疗11个月后的HRCT；新出现胸膜下基底段网状结构影和结构扭曲的纤维化征象（箭头）。

2.2.5. 小叶周围型小叶周围征象的特征是肺实质实变的拱廊状带状影，其边界模糊，小叶间隔增厚，类似于罗马拱形（图12-13）[36]。这是一种小叶周围征象，通常与其他混浊影有关，尤其实变影[31, 46]。出现充气支气管征有助于区分其征象和肺不张及纤维束；其他必须排除的疾病包括肺结核、淋巴瘤样肉芽肿、癌性淋巴管炎、真菌感染、结节病、肺梗死和间质性肺水肿[47]。

图12.小叶周围型：实质性实变的拱廊状条带（白色箭头），边界模糊，小叶间隔增厚，呈网状。

图13.小叶周围型：尽管给予类固醇治疗，但仍存在边界模糊的拱廊状带，小叶间隔增厚，类似罗马弓（箭头）。
2.2.6. 线状影和带状影这种征象的特征是存在较厚的径向实变带，其内包括充气支气管征（应考虑与肺不张鉴别诊断的特征）或平行于胸膜的胸膜下曲线带（图14-15）[31]。线性异常通常与其他疾病有关，如肺水肿、淋巴管癌、肺不张和石棉肺[47]。

图14.线性和带状阴影：COP患者平行于胸膜的胸膜下曲线带（箭头）。

图15. 尽管进行了13个月的类固醇治疗，但仍存在带状阴影（箭头）。
2.3. 肺外影像学表现2.3.1. 纵隔淋巴结肿大在20-30%的COP患者中可见到短轴直径>1cm的纵隔淋巴结。最常见的受累淋巴结为下气管旁（4组）、隆突下（7组）和肺门（10组）（根据国际肺癌研究协会（IASLC）淋巴结图谱[48]）。2.3.2. 胸腔积液10–35%的患者可见少量胸腔积液，通常为双侧[32]。
3.支气管镜检查支气管肺泡灌洗液分析显示，大多数病例淋巴细胞分数增加超过25%，一些患者CD4/CD8比率下降，但这些发现为非特异性，在鉴别诊断中起辅助作用[23, 49-50]。具体而言，嗜中性粒细胞比例升高需要鉴别感染性疾病引起的OP。
4.肺活检及病理肺活检对确诊至关重要。在肺泡、肺泡管和一些细支气管中发现的具有Masson小体的肉芽组织是典型病理表现（图16）。在某些病例中，细支气管腔也存在息肉。这些特征显示机化性肺炎呈斑片状分布，但结构畸形很少发生。间质性纤维化、肉芽肿、坏死、血管炎和透明膜罕见，提示存在其他潜在疾病[1,51]。手术活检是诊断标准。尽管经支气管肺活检（TBLB）不推荐用于其他IIP，但研究表明TBLB在COP诊断中具有一定的潜力，尽管大多数情况下活检标本数量有限[22]。

图16. 肺泡管和肺泡间隙充满息肉样肉芽组织或Masson体（H&E，×100）。

0 5 治疗目前还没有对照试验比较COP患者的药物或治疗时间。治疗方案基于共识指南。在决定合适的治疗方案和疗程时，应考虑初始临床表现、疾病严重程度和反应程度[52]。
对于症状轻微、影像学和肺功能检查轻度异常的患者可自发缓解。一些研究报道了大环内酯类药物尤其是克拉霉素的抗炎作用被用于治疗症状轻微的患者。
绝大多数有进展性症状和弥漫性影像学受累的患者均接受口服糖皮质激素治疗，从而显著改善症状。英国胸科学会指南建议开始使用强的松，剂量为每天0.75-1 mg/kg，并在6至12个月内停药。替代方案包括泼尼松龙初始剂量1-1.5 mg/kg治疗3个月，然后逐渐减量或在前3天开始甲基泼尼松龙0.5-1 g，静脉注射，然后每天泼尼松龙20 mg，根据临床效果逐渐减量。一些作者曾尝试在3-6个月内缩短疗程，复发率相似。无论采用何种方案，初始剂量通常维持4至8周[52]。应密切跟踪患者后续的临床检查、肺功能检查和胸片检查。当逐渐减少类固醇时，常见复发，但似乎并不影响预后。初始治疗的起效延迟和实验室检查显示胆汁淤积的证据显示与多次复发相关。应在疾病恶化的早期迹象时重新恢复糖皮质激素的持续有效剂量。一些研究组尝试使用低剂量糖皮质激素，目的是减少累积类固醇暴露，复发率略高，但总体发病率和死亡率没有变化。推荐密切监测糖皮质激素的不良反应。不推荐手术切除作为治疗方法[52]。
不能逐渐减少糖皮质激素或对糖皮质激素有明显副作用的患者可以给予节制类固醇疗法，尽管COP是所有类固醇节制药物未经批准的适应症。已系列报道硫唑嘌呤和霉酚酸酯成功治疗COP。
对于大剂量类固醇治疗后仍不能改善的患者，应首先排除其他诊断或感染。二线药物如环磷酰胺和环孢素A已被报道在这些激素无反应的病例中产生良好的临床反应。

0 6 自然病程与预后对糖皮质激素的反应一般良好，大多数COP病例完全缓解，但复发率相当高。Lazor等报道[53]，58%的COP患者在糖皮质激素治疗后复发，27%的患者有两次以上复发。大多数患者在一年内复发，预测复发的最重要因素是症状出现后延迟>16周。Cazzato等[49]的一项研究（也包括继发性间质性肺炎病例）发现，26%的患者有经证实的复发，而接受较低剂量糖皮质激素或较短给药时间的患者更容易复发。12%-22%的COP患者对糖皮质激素治疗无反应。然而，迅速发展为呼吸衰竭或死亡的可能性很低（<5%）[23, 49 -50]。参考文献：略