中药复方从标实论治肾脏纤维化的实验研究进展

中药复方从标实论治肾脏纤维化的实验研究进展

现代医学认为，肾脏纤维化的病理改变进程为正常肾单位丢失，大量成纤维细胞及肌成纤维细胞增生，细胞外基质产生和堆积，最终肾脏功能丧失。从中医角度看肾脏纤维化，病机特点不外乎本虚和标实。《素问·通评虚实论》说：“邪气盛则实，精气夺则虚”。本虚指人体阴阳、气血、津液、精髓等正气亏虚，。肾脏纤维化之本虚多以脾肾亏虚为主；邪实指疾病过程中阴阳气血失调，体内病理产物蓄积，表现为有余、亢盛、停聚等特征。肾脏纤维化的邪实主要为瘀血、浊毒停聚，瘕积形成(有余)。瘀血、浊毒既是致病因素又是病理产物，癥积则为肾脏纤维化的病理形式。近年来中医药被广泛应用于防治肾脏纤维化的实验和临床，并取得一定成效。本文对从瘀血、浊毒，癥积论治肾脏纤维化的中药复方实验研究文献进行整理并综述于下。

从癥积论治

清·林佩琴在所著的《类证治裁》指出“无形之瘕聚，其散易，有形之癥积，其破难”，凡是有形的肿块而坚著不移的，即可称为癥积。很多现代医家指出，与中医“四诊”相似，现代中医借助如光镜、电镜等科技手段，检测到肾脏的病理学改变，如细胞外基质积聚、球囊黏连、血管襻闭塞、局灶或节段性小球硬化与间质纤维化等，可以认为是肾内的微型癥积。研究工作者们对消癥散积方剂防治肾纤维化的分子机制进行了较多的实验研究。

鳖甲煎丸是治疗瘕积的常用方，韩琳等…实验发现鳖甲煎丸能够上调。肾间质纤维化大鼠肾脏肾上腺髓质素(ADM)的蛋白及mRNA的表达，下调转化生长因子B1(TGF-B1)的表达，对肾脏起到保护作用。复方鳖甲软肝方是一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的三类中药新药。研究人员发现该方可多途径抑制肾纤维化进展。赵宗江等﹡发现复方鳖甲软肝方可延缓肾间质纤维化进程，其机制主要是通过减少炎细胞的浸润、减轻肾小管的损伤，以及抑制肾小管上皮细胞增殖等。沈维增等﹡发现复方鳖甲软肝片通过下调慢性肾衰竭(CRF)大鼠肾组织TGF-B。的过度表达，减轻肾脏病理组织学损伤，从而抑制肾脏纤维化的发展。李相辉等﹡则发现该方可通过对肾组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与金属蛋白酶组织抑制因1(TIMP-1)平衡的调节而发挥抗纤维化作用。刘兰英等﹡以消癥散结法组方，将生黄芪30g，当归、莪术、穿山甲、海藻各10g，熟大黄5g等制成肾炎防衰液，动态观察发现由消症散结法组方的肾炎防衰液可通过抑制结缔组织生长因子(CTGF)表达，减轻单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化。作用机制是通过抑制CTGF在UUO大鼠肾小管上皮表达的上调，从而延缓肾小管损伤及间质纤维化的进展。张聪等﹡将丹参、炙鳖甲、生黄芪、全当归、虫草菌丝等8味中药组成益肾软坚散，实验发现可抑制肾间质内细胞外基质蓄积，从而改善慢性马兜铃酸肾病(CAAN)的肾间质纤维化及肾功能。沈存等﹡按肾络聚散消长病机学说组成和解聚散方(生黄芪、当归、海藻、穿山甲等)，发现和解聚散方通过下调不同时间点细胞外基质纤维连接蛋白(FN)和Ⅳ型胶原(colⅣ)，改善大鼠肾间质纤维化。

从瘀论治

中医认为，慢性肾脏疾病病程迁延，久病入络，故均存在不同程度的瘀血证。现代医学已从不同角度揭示了血瘀发生的病理基础，如血液微循环障碍、血栓形成、代谢失调、免疫及内分泌紊乱，而这些与肾脏纤维化的形成、发展和表现密切相关。大量实验研究表明，活血化瘀中药能够改善微循环，从而能够起到抗肾脏纤维化的作用。

陆敏等实验研究发现，由《医林改错》血府逐瘀汤制成的血府逐瘀胶囊可通过恢复核转录共抑制因子(SnoN)蛋白表达水平，抑制TGF-B，靶基因的活化，从而改善UU0大鼠的肾功能和肾间质纤维化程度。他们在另一实验中则发现，血府逐瘀胶囊可通过抑制梗阻侧肾组织中Smad2蛋白的表达以及活化，减少Smad通路信号传导，从而改善梗阻性肾病模型大鼠的肾功能和肾间质纤维化程度。金亚明等﹡对108例各类慢性肾小球肾炎患者(均经肾穿刺确诊)分组研究，发现大黄蟅虫丸治疗组控制肾脏纤维化进展的临床疗效确切，所检测指标血清纤维连接蛋白(FN)、层连接蛋白(LN)、纤溶酶原活化抑制剂(PAI)、血栓烷B2等和病理改变差异都有统计学意义，并未发现明显毒副作用。赵雪莹等实验发现桃核承气汤及其拆方有较好的抗肾间质纤维化作用。其抗。肾间质纤维化可能与抑制促纤维化因子的分泌增加及减少细胞外基质(ECM)中成分的聚集等作用，及抗炎和减少细胞外基质等因素有关。王月华等实验发现：经验方肾络通(黄芪、地龙、乌梢蛇、丹参等)对肾间质Ⅲ型胶原(ColHI)沉积、0-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)蛋白及其mRNA的表达、TGF-B。蛋白及其mRNA的表达有一定的抑制作用，肾络通与缬沙坦联合用药时其抑制作用比单用肾络通更强。沈烨渠﹡以具有活血化瘀功能4味中药丹参10g、桃仁6g、积雪草30g、制大黄9g组成活血祛瘀方，研究证实活血祛瘀中药组方可降低UUO大鼠尿N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、B2一微球蛋白(B2～MG)和血尿素氮(BUN)水平，表明其保护肾小管功能和改善肾功能作用，可能因其能抑制肾间质TGF-B1、CTGF过度表达，从而减缓肾纤维化病程的进展。张选明等，发现补阳还五汤治疗，可改善单侧输尿管结扎大鼠肾功能和肾小管间质纤维化，降低胶原纤维和TGF-B，的表达，对拮抗肾间质纤维化有一定的作用。

从浊、毒论治

痰浊也是构成肾脏纤维化的病理要素，由于脏腑亏虚，转输失职，气化失常，气血、津液不归正化，凝滞而成。近年来，有关痰浊证微观指标的实验研究表明，血清脂类代谢异常是痰浊证的生化基础。毒是导致和加重肾脏纤维化的重要因素之一。毒有内外之分，内毒是由脏腑功能失常所产生的病理物质。从现代医学的角度看，毒的概念包含了炎症细胞浸润、炎症介质、细胞因子的产生、补体活化以及代谢物质的潴留等内容。肾脏纤维化浊、毒致病的概念提出，以近现代为主，其组方多为经验方。

郭兆安等﹡由川黄连、生大黄、制水蛭等共10味中药组方连黄降浊颗粒，实验发现连黄降浊颗粒具有保护自发性高血压(SHR)肾功能和减轻肾脏病理损害的作用，其机制可能与减少尿蛋白、降低血压、抑制血管紧张素Ⅱ(Ang)和内皮素(ET)的合成、抑制。肾脏TGF-B1表达等从而减轻肾小球硬化和肾间质纤维化有关。王岚等﹡给予家兔排毒保肾汤(由生地、黄芪、淫羊藿、川芎等组方)中药煎剂灌胃7d后，发现兔含药血清，通过抑制肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化发挥阻抑肾间质纤维化的作用。肾衰泻浊丸是著名中医学家张琪教授经过长期临床实践总结的经验方，方剂由大黄、草果仁、黄芩、黄连、藿香、苍术、砂仁、陈皮、紫苏、半夏、干姜等12味中药组成。刘娜等﹡实验发现肾衰泻浊丸能延缓肾间质纤维化进展，其机制可能是通过降低Smad2／3、TGF-B.的蛋白表达，从而抑制了TGF-p1信号向细胞核内转导的通路。潘利敏等﹡由生黄芪30g、生大黄12g、地龙12g、丹参15g、蒲公英15g、槐花15g、生牡蛎30g、赤芍15g等组成化瘀泄浊方，实验发现化瘀泄浊方能够改善UUO大鼠肾组织所出现的程度不同的病理损害，抑制肾脏纤维化。晏子友等﹡实验发现中药肾衰泄浊汤(生黄芪30g，生大黄10g，丹参15g，巴戟天20g，蒲公英15g，槐花10g，生牡蛎30g等)可能是通过诱导HGF蛋白表达，抑制TGF-B。表达，抑制I、Ⅲ、Ⅳ型胶原及FN等ECM的过度沉积，加强肾保护作用，对抗。肾间质纤维化。于俊生﹡等实验发现由当归、川芎、赤芍、白术、海藻、制大黄、六月雪、土茯苓等所组成的和络泄浊方可通过抑制TGF-B1的表达，减少ECM主要成分的沉积，改善肾间质纤维化。张翠等﹡发现由黄芪、大黄、石菖蒲、牵牛子、附子、人参、白术、丹参、王不留行、橘皮等组成的通腑泄浊汤可能通过下调ct-SMA、LN、ColⅢ的表达而减轻肾间质纤维化。郭兆安等﹡以生大黄、党参、黄芪、当归、薏苡仁、熟地等药组方，制成祛毒颗粒，实验研究发现，其具有改善肾间质纤维化的作用，机制可能与下调UUO大鼠致纤维化因子CT-GF、ColI在肾脏的表达，上调抗纤维化因子肝细胞生长因子(HGF)、骨形成蛋白7(BMP-7)在肾脏的表达有关。于俊生等﹡ 发现补肾排毒合剂可通过调节纤连蛋白及整合素a2、B1的表达延缓肾间质纤维化的进展。补。肾排毒合剂由柴胡、黄芩、太子参、白术、生地、山茱萸、制大黄、六月雪、土茯苓、仙灵脾、丹参等组方。胡志娟等﹡发现具有祛浊解毒功效的尿毒清颗粒(大黄、黄芪、茯苓、姜半夏等)可能通过抑制肾组织Toll样受体(TLR4)，核因子KB(NF-KB)表达，而明显改善单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化。

问题与展望

肾脏纤维化发病机制错综复杂，癥积、瘀血、浊毒各致病因素之间，标实与本虚之间常相互影响，互为因果。从标实论治肾脏纤维化，虽取得了一定进展，但尚未获得大量完整的临床药理、治疗、及预后方面的数据，远不能达到理想疗效。若能发挥中医特色，“四诊合参”组方遣药的同时，充分借鉴现代医学的研究手段，系统筛选、深入研究中药的有效药理成分，针对肾脏纤维化的治疗靶点，建立系统化治疗方案，将有望为防治肾脏纤维化带来美好前景。