头孢菌素是临床应用最为广泛的抗菌药物之一,目前关于头孢菌素在使用前是否进行皮肤过敏试验(以下简称“皮试”)仍存在较大争议。为此,重庆市药事管理质量控制中心及重庆市医学会临床药学专委会组织医疗、药学、护理专家,经过文献检索、评价,结合国内现有规章,撰写该共识,供各医疗机构参考,以期提高临床医护人员、药师等专业人员对头孢菌素过敏反应的认识,规范临床实践,降低医疗风险。
一、头孢菌素的致敏机制
头孢菌素以7-氨基头孢霉烷酸(7-AcA) 为母核,含有7 位的R1取代基和3位的R2 取代基,其β-内酰胺环、与β-内酰胺环并合的杂环以及环上的侧链取代基都可能引起不同程度的过敏反应(图1)。但头孢菌素引起过敏反应的化学机制尚未完全阐明,现有研究认为,头孢菌素致敏的主要原因是β-内酰胺环开环生成以R1侧链为主的抗原决定簇,从而产生IgE介导的速发型过敏反应[1,2]。由于不同头孢菌素具有不同的R1侧链,故其抗原决定簇亦不相同。与青霉素类抗生素(图2)相比,头孢菌素的过敏反应发生率较低,这与头孢菌素的环结构较青霉素类更加稳定有关。
二、头孢菌素类皮试的研究现状
1.药物过敏反应的类型以及皮试的预测价值
药物过敏反应按照发生机制可分为:①Ⅰ型过敏反应,由IgE介导,引起过敏性休克、荨麻疹、喉头水肿和支气管哮喘等;②Ⅱ型过敏反应,由细胞毒/抗体/补体复合物介导,引起溶血性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少等;③Ⅲ型过敏反应,由IgG、IgM免疫复合物介导,引起血清病、药物热;④Ⅳ型过敏反应,由细胞免疫介导,引起接触性皮炎、迟发性荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等。
临床通常按照过敏反应发生的时间将其分为:①速发型过敏反应,即Ⅰ型过敏反应,多于用药后1h内出现,少数可延迟至6h后出现;②迟发型过敏反应,即Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型过敏反应,通常在给药1h后出现。
药物皮试仅能预测Ⅰ型过敏反应(速发型过敏反应),对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型过敏反应不具备预测价值。
2.影响头孢菌素皮试结果的因素[9-12]
目前尚无头孢菌素皮试的统一标准,临床上对皮试液的选择、药物浓度、判断标准等存在较大差异,此外,诸多的混杂因素也可直接影响皮试的结果。
(1)皮试液浓度及液量
皮试液浓度过高,受试部位受刺激过大可造成假阳性结果;皮试液浓度过低,则可造成假阴性结果。注入皮内的药液量过多,初始皮丘过大,局部反应增强,可误判为阳性结果;注入皮内的药液量过少(如
(2)皮试液的配置
皮试液放置时间过长或放置温度过高,均可能造成头孢菌素水解,水解产物刺激机体产生相应抗体诱发过敏反应。选择不同的溶媒(灭菌注射用水或生理盐水)也会对皮试结果产生不同的影响。
(3)受试者敏感性
受试者皮肤敏感性较高,如婴幼儿、皮肤划痕试验阳性者易出现假阳性;受试者皮肤不敏感,如高龄、肤色过深者易出现假阴性。
(4)消毒液的影响
受试者对皮肤消毒剂过敏(如患者对酒精等过敏),或皮试时消毒液未干,消毒液随针眼渗入皮内,产生刺激也可出现假阳性反应。
(5)用药史
近期使用或正在使用抗组胺药或糖皮质激素者,可导致皮试出现假阴性。
(6)人为因素
皮试实际操作、判定时间、判断标准均受到人为因素干扰,均可能造成结果的误判。
(7)生理变化
介导速发过敏反应的IgE抗体,会随着时间推移逐渐减少,皮试阳性的患者,在长时间不接触目标药物后,再次进行皮试,可能出现阴性结果。
3.头孢菌素的交叉过敏
(1)与青霉素的交叉过敏
在针对一代头孢菌素(主要是头孢噻吩和头孢噻啶)的研究中,提示其与青霉素的交叉过敏比例达到10%,但在针对二代和三代头孢菌素的研究中,交叉过敏的比例不足2%[13,14]。一项Meta分析证实,在青霉素过敏的患者中,一代头孢菌素过敏反应的发生率较高[15]。有数个针对相同侧链的头孢菌素与青霉素的研究证实,含有相同侧链的青霉素与头孢菌素间存在具有临床意义的交叉过敏反应。同时,一项纳入了41名青霉素过敏患者的研究发现,使用与青霉素不同侧链的头孢菌素,未发生任何过敏反应[16]。因此,普遍认为头孢菌素与青霉素发生交叉过敏反应的主要原因是由于具有相同或相似侧链,而非β-内酰胺环。
(2)头孢菌素间的交叉过敏
头孢菌素间的交叉过敏同样是由相同或相似的侧链引起。在头孢菌素降解过程中,保留较多结构的R1侧链成为交叉过敏反应的主要因素。例如头孢曲松、头孢噻肟和头孢吡肟均具有相似的R1侧链,有研究发现对上述某个药物过敏的患者对其它两个药物亦发生交叉过敏反应,而R1侧链不同的头孢菌素间发生交叉过敏反应的比例较低[5]。
表1 含有相同或相似R1侧链的β-内酰胺类药物
含有相同R1侧链的各组药物
第一组
第二组
第三组
第四组
第五组
第六组
阿莫西林
头孢羟氨苄
头孢丙烯
头孢曲嗪
氨苄西林
头孢克洛
头孢氨苄
头孢拉啶
头孢来星
头孢曲松
头孢噻肟
头孢泊肟
头孢妥仑
头孢唑肟
头孢吡肟
头孢西丁
头孢噻啶
头孢噻吩
头孢孟多
头孢尼西
头孢他啶
氨曲南
含有相似R1侧链的各组药物
第一组
第二组
第三组
第四组
第五组
第六组
青霉素
头孢噻肟
头孢西丁
头孢克洛
头孢羟氨苄
头孢呋辛
头孢噻肟
头孢他啶
头孢曲松
头孢他啶
头孢噻肟
头孢他啶
头孢吡肟
表2 含有相同或相似R2侧链的β-内酰胺类药物
含有相同R2侧链的各组药物
第一组
第二组
第三组
第四组
第五组
第六组
头孢氨苄
头孢羟氨苄
头孢拉啶
头孢噻肟
头孢噻吩
头孢来星
头孢匹林
头孢呋辛
头孢西丁
头孢替坦
头孢羟唑
头孢美唑
头孢匹胺
头孢克洛
氯碳头孢
头孢布坦
头孢唑肟
含有相似R2侧链的各组药物
第一组
第二组
头孢地尼
头孢克肟
头孢他啶
头孢磺啶
三、国内外头孢菌素皮试的相关争议
英国过敏和临床免疫学学会(The for & ,BSACI)以及欧洲过敏反应和临床免疫学学会( of and ,EAACI)指出,目前对青霉素以外的β内酰胺类皮试仍缺少可靠证据,其阴性预测价值并不准确,但指南建议既往有青霉素过敏史的患者须接受青霉素和特定头孢品种的双重皮试[1]。
日本在2004年前的头孢菌素类药品说明书中,均注明“使用前需要进行皮额皮试[17]。
美国过敏哮喘与免疫学会( of , and ,AAAAI)、美国过敏哮喘与免疫学院( of , and ,ACAAI)以及过敏哮喘和免疫联合委员会( of , ,JCAAI)联合颁布的“2010过敏反应诊断与管理施行准则更新版”中说明,对于必须接受头孢菌素类药物治疗而既往有青霉素过敏史的患者,可行青霉素皮试;若试验阴性则可以给予头孢菌素类药物;若试验阳性可接受另一种非β-内酰胺类抗菌药物或通过阶梯性激发试验或快速脱敏后再接受头孢菌素类药物治疗[18]。
韩国Yoon等[7]进行的一项前瞻性研究,将1421例需使用头孢菌素进行术前预防用药的患者,事先使用头孢菌素和青霉素G进行皮内敏感试验,无论皮试结果为阴性或阳性,所有患者均经静脉途径给予皮试过的头孢菌素。结果显示,74例患者对至少1 种头孢菌素皮试呈阳性,但这些患者在接受皮试阳性的药物后均未出现速发型过敏反应;4例皮试结果呈阴性的患者,在接受皮试阴性的药物后却出现了荨麻疹和瘙痒。该研究者认为,头孢菌素皮试的敏感性太低,不能有效预测速发型过敏反应。
中国李蕊等[8]对儿童群体进行研究,结果显示头孢菌素皮试假阳性率为80.67%,假阳性的患儿使用头孢菌素仅3例出现皮疹,无一例出现过敏性休克;在3例出现皮疹的患儿中,2例有哮喘病史,停用头孢菌素及加用地塞米松抗过敏治疗约0.5h后患儿皮疹消失。
国内暂无关于头孢菌素皮试的权威文件或指南。其中,《中华人民共和国药典》《中华人民共和国药典临床用药须知》《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》和《新编药物学》等权威资料均未对头孢菌素皮试做出明确规定。北京药学会抗生素专业委员会于2008年发布《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》指出,如果药品说明书明确规定需要进行皮试则必须做;如果未明确规定,则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮肤过敏试验[19]。
四、关于头孢菌素皮试达成的共识
综上所述,尽管暂无高质量的直接证据证明头孢菌素皮试是否有效,但基于当前大量的间接临床研究及对头孢菌素过敏机制的研究分析,专家组就头孢菌素皮试的相关问题达成以下共识:
1. 头孢菌素皮试对过敏反应的预测价值尚不明确。头孢菌素导致过敏反应的机制尚未完全阐明,对头孢菌素皮试的影响因素较多,皮试液的品种、浓度、配置、操作规范等没有统一的标准,因此头孢菌素皮试预测价值极低。
2.药品说明书未提及皮试的头孢菌素,不推荐进行皮试。头孢菌素皮试阳性虽对预测速发型过敏反应有一定价值。但由于假阳性率高,易使患者错过最佳用药方案;而由于假阴性率高,则可能误导临床医护人员,轻视患者暴露于过敏反应的风险,产生不必要的纠纷。
3.皮试方法。若药品说明书明确规定需进行皮试,建议药品生产企业提供具有循证医学证据的皮试液、皮试方法及皮试结果判断标准供医疗机构实施皮试;若药品生产企业不能提供上述资料,基于对头孢菌素致敏机制的认识,建议以原药(拟使用的药品及批号)使用0.9%的生理盐水进行稀释,终浓度为300µg/ml-500µg/ml,皮内注射0.1ml,结果判定参考青霉素皮试规范。皮试液即配即用。
4.医师开具用药医嘱/处方前,应仔细采集患者过敏史。过敏史内容包括:具体用药史(尽量精确到某一品种,过敏反应发生及持续时间,缓解方式等)、过敏症状(皮疹、呼吸困难、低血压、过敏性休克等)、既往过敏疾病史(如荨麻疹、支气管哮喘等,以及疾病所处阶段,如急性发作期、慢性持续期和临床缓解期)、家族史(父母、亲兄弟姐妹),籍以指导临床对头孢菌素类药品的选择。
5.某种头孢菌素过敏不代表禁用所有头孢菌素。基于对头孢菌素交叉过敏机制的认识,患者对青霉素或某一种头孢菌素过敏并不表明禁用其它品种的头孢菌素。临床应根据患者发生过敏反应的严重程度进行判断,谨慎选择与致敏药物不同侧链(尤其R1侧链)的其它头孢菌素进行治疗。
6.保障必要的过敏性休克抢救措施。全市医疗机构(包括社区卫生站、个体诊所)应配备必要的严重过敏反应抢救药品及设施,方便医护人员快速有效的实施抢救。在头孢菌素皮试期间以及首次用药1小时内(即使皮试结果阴性)均应该密切监护,随时应对可能发生的速发过敏反应。
7.该共识适用于头孢菌素类、头霉素类及氧头孢烯类抗菌药物。头孢菌素类药物包含第1-4代,以及头孢菌素类与酶抑制剂的复方制剂。
共识编写专家组成员
执笔:刘宇,宋捷,曾钰(重庆医科大学附属第一医院)
专家委员会成员(排名不分先后):邱峰,黄文祥(重庆医科大学附属第一医院);谷容(重庆医科大学附属儿童医院);钱妍(重庆医科大学附属第二医院);金梅(重庆医科大学附属永川医院);金蜀蓉,石萍(重庆市人民医院);夏培元,毛青(陆军军医大学第一附属医院);张蓉(陆军军医大学第二附属医院);刘玲(重庆大学附属中心医院);彭其胜(重庆市涪陵中心医院);冯力(重庆市合川区人民医院);李苌清(重庆市红十字会医院);王馨(重钢总医院);王芝梅(重庆市北碚区中医院);廖祖松(重庆市巴南区人民医院);赵池(重庆市忠县人民医院);范洪(重庆市南川宏仁医院)。
附件
头孢菌素严重过敏反应抢救措施
一、症状评估
监测患者是否存在气道、呼吸、循环、意识等改变。临床症状包括:皮疹伴瘙痒,喉头水肿,呼吸困难,呕吐,腹痛,低血压等。
二、急救处理
1. 切断过敏原:立即停止使用头孢菌素类药物。
2. 保持呼吸道通畅:清除呼吸道分泌物,给予吸氧。若患者有明显气道肿胀、哮鸣或呼吸骤停,立即给予气管插管。
3. 尽早建立静脉通道。
4. 抗休克治疗
(1)静脉滴注0.9%生理盐水维持组织灌注
(2)血管活性药物
①肾上腺素皮下或肌内注射(首选为肌内注射),成人每次0.2mg-0.5mg,小儿0.01mg/Kg(每次最大剂量0.5mg),如需要可5-15分钟重复给药一次。
②数次肌内注射肾上腺素且积极液体复苏治疗无效的患者,可给予肾上腺素稀释液静脉滴注。输注速度0.1-1μg/Kg.min(成人或小儿),根据患者血压、心率情况逐步调整。
制备肾上腺素稀释液:
1mg肾上腺素加入生理盐水,得到1μg/ml稀释液;
2mg肾上腺素加入生理盐水,得到2μg/ml稀释液;
4mg肾上腺素加入生理盐水,得到4μg/ml稀释液;
输注速度
1μg /ml
稀释液用量
2μg /ml
稀释液用量
4μg /ml
稀释液用量
备注
0.1μg/Kg.min
360ml/h
180ml/h
90ml/h
稀释液用量按照60Kg体重计算
0.5μg/Kg.min
/h
900ml/h
450ml/h
1μg/Kg.min
/h
/h
900ml/h
③若初始肌内注射肾上腺素治疗无反应,成人可使用0.025mg-0.05mg缓慢静脉推注(1mg肾上腺素稀释于100ml生理盐水进行,取稀释液2.5ml-5ml静脉推注),如需要可5-15分钟重复给药一次直至临床症状改善。
重要提示:与肌内注射肾上腺素相比,静脉推注肾上腺素会带来更多的心血管并发症,应尽可能避免使用;婴儿和儿童使用肾上腺素静脉推注的有效性和安全性的数据很少,应避免使用。
(3)抗组胺药:苯海拉明肌内注射,成人20mg,或异丙嗪肌内注射,成人25-50mg,小儿0.125mg/Kg;可给予雷尼替丁缓慢静脉推注,成人50mg,小儿1-2mg/Kg。
(4)糖皮质激素:地塞米松静脉推注5-10mg,或氢化可的松静脉滴注200mg-400mg(稀释于5%-10%葡萄糖溶液100ml-200ml中),或甲基泼尼松龙静脉滴注1-2mg/kg.d。
5. 密切监护:予以心电监护,密切观察患者血压、心率、呼吸变化情况。
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文:重庆药事管理质量控制中心
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