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肝癌首个靶向药物索拉非尼临床数据以及不良反应

笑对人生 照亮黑暗

2007年11月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌。

2009年8月，中国FDA批准索拉非尼用于不能手术的晚期肝癌患者。

商品名：Nexavar（多吉美）

通用名：Sorafenib（索拉非尼）

靶点：VEGFR、PDGFR、RAF、MEK、ERK

厂家：Bayer

规格：200mg*60

中国是否上市：是

获批适应症：肝癌、肾细胞癌、放射性碘难治性分化型甲状腺癌

推荐剂量：每次400mg，每天2次，空腹服用（进食前1小时或进食后2小时）。

价格：原研25000 每月 VS 仿制 900每月

AP试验

AP (Asia-Pacific)试验是晚期HCC患者的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际、多中心、III期研究试验(N=226)。

该试验入选标准：ECOG PS≤2；肝功能良好；曾接受低强度放射治疗的病人，其靶病灶的大小增加了25%或以上，或其靶病灶未接受低强度放射治疗；必须在研究开始前至少4周停止局部治疗。

01

临床数据

经亚太地区患者的III期AP临床试验证实：索拉非尼（n=150）中位生存期为6.5个月，安慰剂（n=76）中位生存期为4.2个月。索拉非尼延长了47%患者的生存时间。

在AP试验中，预先计划的探索性亚组分析显示，所有分析的患者亚组均有OS获益。

在AP试验中，接受索拉非尼治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者的总体死亡风险降低32% (HR：0.68；95%，可信区间：0.50 - -0.93；P = 0.014)。

02

不良反应

索拉非尼组最常见的不良反应包括：手足综合征（45%）、腹泻（25.5%）、脱发（24.8%）、疲劳（20.1%）、皮疹（20.1%）、高血压（18.8%）、厌食（12.8%）、恶心（11.4%）。

索拉非尼组常见的3~4级不良反应包括：手足综合征（10.7%）、腹泻（6.0%）、脱发（未知）、疲劳（3.4%）、皮疹（0.7%）、高血压（2.0%）、厌食（0%）、恶心（0.7%）。

SHARP 试验

SHARP试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际、多中心、III期研究试验，研究对象为晚期不可切除HCC的患者 (N=602)。

该试验入选标准：经LRT治疗失败；不适合做LRT治疗。局部治疗必须在基线扫描前至少4周完成；无微血管疾病或高血压；存在微血管疾病/高血压或两者皆有；ECOG PS 0 - 2。

LRT

LRT包括TACE、deba -TACE、TARE、Y-90、SIRT或以前的局部治疗(LT)，包括手术、放疗、肝动脉栓塞、化疗栓塞、射频消融、经皮注射或冷冻消融。

01

临床数据

索拉非尼VS安慰剂的III期临床试验的结果证实：索拉非尼（n=299）中位生存期为10.7个月，安慰剂（303）中位生存期为7.9个月。索拉非尼延长了44%患者的生存时间。


索拉非尼组1年生存率为44%，安慰剂组为33% (P=0.009)。 在SHARP试验中，预先计划的探索性亚组分析显示，所有分析的患者亚组均有OS获益。

在SHARP试验中观察到较低疾病负荷患者的OS改善（如上图所示）。所有接受索拉非尼治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者的总体死亡风险降低了31% (HR：0.69：95%，可信区间：0.55-0.87；P < 0.001) 。

02

不良反应

在SHARP试验中，索拉非尼组不良反应总发生率为80%。

索拉非尼组常见的不良反应包括：腹泻（39%）、疲劳（22%）、手足综合征（21%）、皮疹（16%）、脱发（14%）、厌食（14%）、恶心（11%）、体重下降（9%）、皮肤干燥（8%）、皮肤瘙痒（8%）、腹部不适（8%）、出血（7%）、声音变化（6%）、呕吐（5%）、高血压（5%）、其他皮肤不良反应（5%）、肝功能异常（＜1%）。

索拉非尼组常见的3级不良反应包括：手足综合征（8%）、腹泻（8%）、疲劳（3%）、体重下降（2%）、高血压（2%）、腹部不适（2%）、出血（1%）、呕吐（1%）、皮疹（1%）、其他皮肤不良反应（1%）、厌食（＜1%）、恶心（＜1%）、肝功能异常（＜1%）。

索拉非尼组常见的4级不良反应包括：疲劳（1%）。

GIDEON研究

GIDEON研究是迄今为止在HCC中进行的最大的前瞻性全球研究之一。来自亚太地区、欧洲、美国、拉丁美洲和日本5个不同地区的39个国家共纳入3371例患者接受索拉非尼治疗。

总的来说，在Child-Pugh（肝功能分级）亚组中，大多数患者的初始推荐剂量为800毫克。一些病人开始接受较低剂量的治疗。

该研究入选标准：不可切除的肝细胞癌；接受过系统治疗；决定用索拉非尼治疗；预期寿命至少为8周；签署知情同意书。

01

临床数据

GIDEON研究中经索拉非尼治疗的Child-Pugh A状态患者的中位OS为13.6个月。

在亚组中，经索拉非尼治疗的Child-Pugh A状态患者的OS超过1年。

Child-Pugh A级：中位OS为13.6个月；Child-Pugh B级：中位OS为5.2个月。

Child-Pugh分级（肝功能分级）

A级：5－6分 手术危险度小，预后最好，1~2年存活率100%~85%。

B级：7－9分 手术危险度中等，1~2年存活率80%~60%。

C级：≥10分 手术危险度较大，预后最差，1~2年存活率45%~35%。

02

不良反应

常见不良反应：腹泻（n=981，30.6%）、手足综合征（n=869，27.1%）、疲劳（n=760，23.7%）、厌食（n=483,15.1%）、腹痛（n=448，14.0%）、肝功能异常（n=395，12.3%）、皮疹（n=395，12.2%）、恶心（n=320，10.0%）、高血压（n=309，9.7%）、发烧（n=191，6.0%）。

INSIGHT研究

INSIGHT研究是一项针对HCC患者的国际(德国/奥地利)非干预上市后监测研究。INSIGHT研究旨在评估患者的特点，以及索拉非尼在现实治疗条件下的疗效和安全性。

该研究入选标准：诊断为HCC的住院和门诊患者；研究人员决定用索拉非尼。

01

临床数据

在INSIGHT研究中，经索拉非尼治疗的患者OS中位数为14.8个月。

在亚组中，Child-Pugh A状态患者的OS中位数超过2年。

BCLC-B ：Child-Pugh A状态患者的OS中位数为24.5个月；Child-Pugh B状态患者的OS中位数为10.6个月。

BCLC-C ：Child-Pugh A状态患者的OS中位数为16.8个月；Child-Pugh B状态患者的OS中位数为7.5个月。


02

不良反应



常见不良反应包括：腹泻（n=266，34%）、手足综合征（n=130，17%）、恶心（n=63，8%）、疲劳（n=62，8%）、皮疹（n=130，6%）。 常见的3级不良反应包括：腹泻（n=38，5%）、手足综合征（n=30，4%）、疲劳（n=14，2%）、恶心（n=7，1%）、皮疹（n=4，＜1%）。 常见的4级不良反应有：腹泻（n=4，＜1%）、手足综合征（n=2，＜1%）、疲劳（n=1，＜1%）、恶心（未知）、皮疹（未知）。

SOFIA研究

SOFIA研究是一项多中心、研究者驱动、观察性、非介入性研究，目的是评估索拉非尼的安全性和有效性。

该研究入选标准：临床上失代偿的晚期HCC患者和不适合或对消融治疗无效的中度HCC患者；研究人员决定用索拉非尼。

01

临床数据

在SOFIA研究中，经索拉非尼治疗的患者OS中位数为10.5个月。

在亚组中，经索拉非尼治疗的Child-Pugh A状态患者的OS延长到了1年以上。

Child-Pugh A状态患者的OS为12.7个月；Child-Pugh B状态患者的OS为7.7个月。

02

不良反应

常见不良反应有（n=269，91%）：疲劳（n=195，66%）、体重下降（n=115，39%）、腹泻（n=103，35%）、手足综合征（n=82，28%）、动脉高血压（n=53，18%）、恶心呕吐（n=34，11%）、出血（n=26，9%）、便秘（n=18，6%）、口腔炎（n=17，6%）、皮疹（n=15，5%）、任何心血管事件（n=15，5%）。

常见1~2级不良反应有（n=136，46%）：疲劳（n=121，41%）、体重下降（n=97，33%）、腹泻（n=85，29%）、手足综合征（n=57，19%）、动脉高血压（n=32，11%）、恶心呕吐（n=25，8%）、便秘（n=18，6%）、口腔炎（n=17，6%）、出血（n=10，3%）、皮疹（n=8，3%）、任何心血管事件（n=8，3%）。

常见3~4级不良反应有（n=133，45%）：疲劳（n=74，25%）、手足综合征（n=25，9%）、动脉高血压（n=21，7%）、体重下降（n=18，6%）、腹泻（n=18，6%）、出血（n=16，5%）、恶心呕吐（n=9，3%）、皮疹（n=7，2%）、任何心血管事件（n=7，2%）。

警告注意事项

心血管事件

出血

高血压

皮肤毒性

胃肠穿孔

伤口愈合

QT间期延长和扭转型室性心动过速

肝脏毒性

胚胎毒性

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