帕金森病的药物治疗

帕金森病是世界范围内第二常见的神经退行性疾病。虽然目前仍无逆转其潜在神经退行性进程的治疗手段，但是通过对症治疗可有效改善患者生活质量。

近期在 JAMA 杂志上发表了一篇基于证据的综述。该综述使用在 PubMed 数据库中检索到的英文文献，文献发表时间范围从 1985 年 1 月至 2014 年 2 月，研究对象均为人类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。本文还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使用各主题中质量最高的数据。

该文对经典帕金森病运动症状的初始药物治疗方法进行综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶心、精神症状、冲动控制不良及相关行为等）的管理手段；以及讨论对部分帕金森病非运动症状的管理手段，包括快速动眼期睡眠行为障碍、认知功能损害、抑郁、直立性低血压、流涎等。

文章结论指出：在帕金森病的所有阶段，使用左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据支持。多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动方面有效；氯氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。其它关于运动和非运动症状的治疗措施缺乏证据支持。

现对该综述进行摘译如下。

帕金森病是一种慢性、进展性疾病，在 60 岁以上人群中发病率为 1%。本病病程个体差异性很大，起病年龄越迟，带病生存时间则越短。

黑质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易氏小体（Lewy Body）的产生是帕金森病的主要病理改变。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，非多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗无效的运动和非运动症状。

虽然帕金森病是无法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者生活质量。笔者拟讨论对帕金森病重要运动及非运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表 2）。

表 1：帕金森病的主要运动与非运动症状

临床特征	出现时间	发病率（%）（注a）
1．主要运动症状
静息性震颤（注b）	诊断时或稍迟	~70（诊断时）
运动徐缓	诊断时	100
强直	诊断时或稍迟	~90
2．早期非运动症状
嗅觉减退	可能在诊断前发生	25-97
疲劳感	可能在诊断前发生	~60
抑郁	可能在诊断前发生	~25
快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）	可能在诊断前15年或更早发生	~30
便秘	可能在诊断前发生	~30
3．迟发症状
3.1治疗抵抗性轴肌症状	发病后5-10年
“冻结”/姿势异常/跌倒		~90 （发病后15年）
吞咽困难		~50 （发病后15年）
3.2精神异常	发病后5-10年
焦虑		~55
3.3自主神经异常	发病后5-10年
姿势性头晕		~15
流涎		~30
尿急		~35
遗尿		~35
性功能障碍		~20
3.4认知功能损害	随病程进展可能性不断增加
轻型认知功能损害		~35（诊断时）；50（5年后）
痴呆		＞80 （20年后）

注 a：发病率是基于综合多个研究所产生的估计值。
注 b：有些病人可能表现出单独发生的帕金森样静止性震颤，但无运动徐缓症状。这时不能仅在临床证据基础上确诊帕金森病。

表 2 多巴胺能药物治疗的不良反应

症状	不良反应	出现时间	发生率（%）
运动并发症	运动症状波动	初次治疗后3-5年	~40（病程4-6年）；~70（病程≥9-15年）
	运动障碍	初次治疗后3-5年	~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）
冲动行为或 强迫行为	冲动控制障碍	任何时候	~15
	多巴调节异常综合征	任何时候	最高至4
	强迫刻板动作	任何时候	最高至~15
恶心		立即	~15
幻觉		多在病程晚期（年老患者较早出现）	＞70（病程20年）

早发帕金森病运动症状的初始治疗

目前并无有效的对因治疗或神经保护治疗措施。当患者感受到运动功能损害或因其症状而产生的社交尴尬时，就应当开始进行药物治疗。图 1 说明了现有药物的作用机制。

图 1 运动活动受纹状体影响。现有的治疗帕金森病运动综合症的药物对纹状体组织有着复杂的神经学效应。多巴胺能纹状体中间神经元自黑质传入，谷氨酸能纹状体中间神经元自大脑皮质和丘脑传入；纹状体的主要传出神经元是中型多棘 GABA 能神经元，其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。

左旋多巴从外周循环转运通过血脑屏障，在纹状体中心转化成多巴胺，补充因帕金森病而缺乏的神经递质。在血脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶抑制剂（DDCIs）可阻断左旋多巴转化成多巴胺的过程，儿茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶抑制剂（COMTIs）阻断左旋多巴降解成 3- 氧 - 甲基多巴（3-OMD）。

在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴胺能效应，抗胆碱能药物和金刚烷胺针对其他纹状体内的神经递质，对突触后受体发挥作用。这些神经递质在纹状体内多种突触前传入纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达，结合并激活多种不同的受体亚型。（NMDA=N- 甲基 -D 天冬氨酸）

注 a：托卡朋可通过血脑屏障，阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能通过血脑屏障。

注 b：除影响 NMDA 谷氨酸受体外，金刚烷胺还有多巴胺释放效应。

初始治疗策略的选择特别取决于患者的个体情况，包括特异性症状和年龄等（见表 3、图 2-4）。

对于轻症患者，初始治疗时可不首选左旋多巴等较为强力的药物。如步骤程序图所示，可根据不同情况，选择小剂量其他药物如单胺氧化酶 B 抑制剂（MAOBI）、抗胆碱能药物、β受体阻滞剂等，可能降低药物不良反应的严重程度，每日用药次数也可减少。

对于日常行为功能损害较为严重的患者，左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应用药物。

随着病情的进展，应不断调整用药方案以使症状控制维持在最佳状态。除了多巴胺激动剂药物“蜜月期”后患者获益降低这一问题之外，随患者年龄增长更易出现的、认知和精神性药物不良反应的倾向也应纳入选择治疗策略的考量之中。因此，在年长患者中，相比多巴胺激动剂和其它药物治疗，左旋多巴的风险 / 收益比值最佳，列为初始治疗的首选药物。

表 3 对帕金森病运动症状的治疗

药物种类	有效性a	剂量	推荐等级b			适应症
			单用c		合用
1、左旋多巴-外周多巴胺脱羧酶抑制剂
左旋多巴-甲基多巴	1	初始剂量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根据症状继续增加		A	A	所有运动症状
左旋多巴-苄丝肼	1	初始剂量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根据症状继续增加		A	A	所有运动症状
2、多巴胺激动剂
普拉克索	2	起始0.125mg tid；最大量4.5mg/天		A	A	所有运动症状
普拉克索缓释片	2	0.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mg qd		A	A	所有运动症状
罗匹尼罗	2	起始0.25mg tid；最大量24mg/天		A	A	所有运动症状
罗匹克罗长效片	2	6-24mg qd		A	A	所有运动症状
罗替伐汀	2	起始2mg/24h；最大量16mg/24h		A	A	所有运动症状
3、单胺氧化酶B抑制剂（MAOBIs）
司来吉兰	3	2.5mg qd；最大量5mg bid		A	U	早发、轻型症状 运动症状波动
雷沙吉兰	3	1mg qd		A	A	早发、轻型症状 运动症状波动
4、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）
恩他卡朋	3	每剂左旋多巴合用200mg；最大量8g/天			A	运动症状波动
托卡朋	3	100-200mg tid			A	运动症状波动
5、非特异性
金刚烷胺	4	起始100mg qd；最大量100mg qid（典型用量100mg tid）		U	C	步态异常和运动障碍
6、β受体阻滞剂
普萘洛尔	5	起始40mg bid；最大量320mg/天		U	U	震颤
7、抗胆碱能药物
苯海索	4	起始1mg qd；典型维持量2mg tid		U	U	震颤
苯托品	4	起始0.5-1mg qd；日常量1-2mg tid		U	U	震颤
8、精神类药物
氯氮平	不确定d	起始6.25-12.5mg hs；最大量150mg/天			（注e）	震颤和运动障碍

注 a：有效性评分从 1（效果最佳）到 5（效果最差）。
注 b：推荐等级是基于本文所采信研究的数量和证据有力程度。A= 确定有效；B= 很可能有效；C= 有可能有效；U= 资料不确定或彼此冲突。
注 c：空白格代表该药不用于单药治疗。
注 d：治疗震颤效果不确定。
注 e：治疗震颤推荐等级为 C，治疗运动障碍推荐等级为 U。

运动症状波动的管理

1. 管理两次用药间隔期的症状再现

减少药物无反应期（“关”期）的策略包括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一种多巴胺能药物、相同总量下增加多巴胺能药物应用频次（即剂量分割）、以及加用儿茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶抑制剂（COMTI）或 MAOBI 阻断左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作用时间。目前仅有少数试验比较上述治疗策略的相互优劣。

有研究显示雷沙吉兰（一种 MAOBI）和恩托卡朋（一种 COMTI）在减少“关”期时间方面无显著差异。随后研究证明在原治疗方案上添加雷沙吉兰与恩托卡朋相比，可减轻“关”期运动症状的程度。另有研究显示恩托卡朋与左旋多巴剂量分割相比，在减少“关”期时间和缓解运动并发症方面无显著差异。

绝大部分已有试验均显示恩托卡朋和托卡朋在疗效和不良反应方面均类似。但是托卡朋在个别病例中可导致致死性肝毒性，因此应用期间应注意监测肝功能。

在已用左旋多巴基础上加用多巴胺激动剂能有效地减少“关”期，加用普拉克索、罗匹尼罗和经皮肤摄入罗替伐汀均明确有效。罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少“关”期时间方面更有效。按需间断皮下注射脱水吗啡可迅速缓解“关”期的不适感，但是可加重运动障碍症状。

左旋多巴 - 卡比多巴复合缓释剂较速释复合制剂更能减少“关”期发生时间，而其控释制剂和速释制剂在此方面无明显差异。

注 a：抗胆碱能药物的使用并无随机临床试验证据支持，为经验用药。
注 b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病人症状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试用其它的治疗选择。只有当之前步骤的所有治疗选择均不能有效控制症状时，才可以前进至程序图的下一步骤。
注 c：受益不足是指虽然初始治疗方案可改善帕金森病症状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产生严重困扰的症状。在这些病例中，应增加患者现有药物的剂量（未到最大剂量时）或者添加另一种药物。如果完全无获益，则应停止现有治疗方案，换用另外方案。
注 d：针对难治性震颤的手术方案包括脑深部电刺激术或神经破坏术（如丘脑切开术）。

2. 运动障碍的管理

对轻型、不带来困扰的运动障碍进行治疗是没有必要的。减少多巴胺能药物使用的策略能减少运动障碍的发生，但会显著地是帕金森病情恶化。金刚烷胺常用以降低运动障碍严重程度和持续时间，一般耐受性良好。奥氮平已知可改善运动障碍症状。

根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的效果。如果应用一种药物不能达到最佳效果，那么连用另外一种或多种药物可使效果更佳。有些患者需要 3 或 4 中不同类别药物联用。

虽然对金刚烷胺有产生快速耐受的担心，但是该药在治疗运动障碍方面是非常有效的，而且这种效果总体上可长期保持。

左旋多巴对所有患者来说仍然是主要治疗选择；但是定期对其疗效进行评估仍是很重要的，并且需要评估是否需要其他药物辅助。

当夜间帕金森病症状影响患者生活质量时，应用左旋多巴 - 卡比多巴控释片可能达到更好的症状控制；尽管如此，因为其不确定的药物代谢过程，笔者仍然不推荐有运动并发症的患者常规应用该药，如已使用应及时停药。

对其他药物不良反应的管理（略）

对部分非运动症状的管理

1. 快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）

氯硝安定是一线用药，但是在帕金森病患者的应用仅有病例报告和病例分析证据支持。同样的，褪黑素在帕金森病患者的应用也缺乏证据。卡巴拉汀可能减少 RBD 的发生率。

对于不能耐受氯硝安定的患者，笔者对其处方褪黑素；同时褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者（如痴呆、睡眠呼吸暂停和有跌倒高风险的严重虚弱等）中作为一线药物。

2. 抑郁

对于帕金森病中抑郁症状的治疗，目前的文献结论不一。2013 年有系统性综述和 meta 分析显示抗抑郁药物与安慰剂相比效果无统计学差异，但三环类药物优于所选的 5- 羟色胺受体阻滞剂（SSRIs）。近期另有 2 个 meta 分析显示三环类抗抑郁药疗效优于安慰剂，但是无有效证据支持应用 SSRIs、5- 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取阻滞剂（SNRIs）或普拉克索。

虽然缺乏证据支持某种特定的 SSRIs 和 SNRIs 治疗帕金森病相关的抑郁症状，但是根据笔者的经验，这两类药物均有效。虽然三环类药物（具体而言是阿米替林和去甲丙咪嗪）被证明有效，但是因为对其不良反应（认知功能损害）的担忧，应用较少。

在同时治疗运动和情绪症状时可选用普拉克索。

注 a：持续姿势步态障碍包括“冻结”现象、姿势保持障碍和跌倒；该症对除多巴胺能药物以外的其它治疗反应均不佳。可考虑在持续应用多巴胺能药物的同时，加用金刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂以改善帕金森病的其他症状。
注 b：如运动症状波动难以被药物治疗缓解，且姿势障碍和 / 或步态异常仍对左旋多巴治疗有反应，可考虑行脑深部电刺激术。

3. 认知功能损害

帕金森病患者常常产生轻度认知功能损害，并可能进展至帕金森病性痴呆（PDD）。很少有研究评估对轻度认知损害的治疗。有 2 个关于托莫西汀的小型研究显示其能改善患者认知功能。

胆碱能神经元功能紊乱可能与大多数帕金森病患者的认知功能损害部分相关。胆碱酯酶抑制剂对帕金森病相关轻度认知功能损害的治疗效果，目前无研究发表；但已有相关药物进入第四期临床研究。

根据笔者经验，如果对 PPD 患者应用胆碱酯酶抑制剂，那么是否能在产生临床上有意义的获益仍然是不可预测的，结果也是多样化的。有些患者的反应是惊人的良好，这也是相关临床试验进行的依据；但是，（与之相关的）震颤症状的恶化可能限制其应用。

胃肠道症状也可能造成患者的困扰。总体而言，卡巴拉汀的皮贴剂较口服剂型有着更好的耐受性。对美金刚的反应是令人失望的。

4. 直立性低血压

直立性低血压可能是帕金森病的一个主要问题，应当定期予以评估；该症状可能是帕金森病自主神经功能紊乱的一种表现，也可以是使用多巴胺能药物的一种不良反应。

根据一些小型试验结果，氟氢可的松、吡斯的明、消炎痛、育亨宾、屈昔多巴等对该症有效。

根据笔者经验，多潘立酮可缓解多巴胺激动剂导致的低血压症状，尤其是低血压症状发生在刚开始应用多巴胺激动剂的时候；多潘立酮也可以缓解左旋多巴导致的直立性低血压加重。

在氟氢可的松和米多君试验之前或期间，笔者管理直立性低血压时使用非药物治疗措施，包括增加盐和液体的摄入量、抬高床头、穿弹力袜等。迅速喝下 28 盎司（约 828 毫升）冷水可马上改善直立性低血压的症状。在应用抗低血压药物之前，应检查平卧位时有无高血压，这是很重要的。

5. 流涎

一些小型的研究发现，阿托品滴剂、异丙托溴铵喷剂、甘罗溴铵对流涎症状有效。但是阿托品可导致包括幻觉和谵妄在内的不良反应。

各自有 3 个不同等级的小型研究显示肉毒毒素 A（BTA）和肉毒毒素 B（BTB）注射可显著改善流涎症状、减轻相关的社交尴尬；BTA 还可以降低其发生率。1 个小型研究显示 BTA 和 BTB 有着相似的效果和安全性。吞咽困难是潜在的不良反应，可能限制了 BTA 和 BTB 的应用。

根据笔者经验，抗胆碱能药物可能有效，但是因为其降低中枢活动，对有认知功能紊乱的老年患者而言难以耐受。可能非常有效的甘罗溴铵因其难以通过血脑屏障，其耐受性也更好。BTA 注射治疗可能有效，耐受性也好；标准腮腺注射与下颌下注射合用可能增进疗效，但也有潜在的并发症发生。

讨论

本综述笔者对关于初始治疗和多种疾病 - 药物相关症状的文献证据进行了总结。笔者的推荐意见是和数个最近发表的帕金森病管理指南相一致的。针对一些治疗推荐（如初始治疗药物），有着高质量的证据。但另一些推荐则数据有限（如对运动障碍、恶心、RBD 和直立性低血压）；针对这种情况，笔者是根据对已发表证据的回顾和自身经验进行推荐。

左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物。图 2、图 3、图 4 即是基于年龄、症状特点和对治疗的反应设计的帕金森病运动症状治疗步骤程序图。表 3 总结了对运动症状的治疗选择。

许多患者不正确地认为左旋多巴在使用 5 年后将失去效果，或是该药对多巴胺神经元有毒性。这些担忧和对运动并发症（尤其是运动障碍）产生的害怕，通常会导致所谓的“左旋多巴恐惧症”。其实，运动障碍通常轻微，且能被成功缓解。

年龄是尤为重要的因素，因为患者越年轻，应用左旋多巴作初始治疗后运动障碍出现越早、发生率也越高。老年患者则倾向于发生认知与精神方面的抗帕金森药物相关不良反应，因此需要慎重评估风险和获益的概率。

影响生活质量的运动障碍和运动症状波动是应用脑深部电刺激术的指征，该治疗适用于较年轻患者（通常＜70 岁），且无认知损害或活动性精神异常（尤其是未出现难治性精神损害），对个体剂量的左旋多巴仍有良好反应者。

随着帕金森病进展，对多巴胺能药物无反应的运动和非运动症状均会出现。针对许多非运动症状均有治疗措施（表 4）。但是，轴肌相关运动症状，如跌倒、吞咽障碍、姿势保持异常等，可能是治疗抵抗性的。

表 4：对帕金森病非运动症状的治疗

药物	剂量	推荐等级
1、恶心
多潘立酮	10mg tid；最大量20mg qid	U
2、快速动眼期睡眠行为异常（RBD）
氯硝安定	0.25-2mg 睡前	U
褪黑素	3-15mg 睡前	U
3、抑郁
西酞普兰	10-20mg qd	U
氟西汀	10-50mg qd	C
帕罗西汀	20-40mg qd	U
舍曲林	25-200mg qd（用量罕见＞100mg）	U
文拉法辛缓释片	37.5-225mg qd	B
去甲阿米替林	25-150mg/天，qd 或bid	C
去甲丙咪嗪	25-150mg/天，qd 或bid	B
4、发生幻觉
氯氮平	6.25-150mg/天，睡前或bid（通常小剂量即起效）	B
喹硫平	12.5-400mg/天，睡前或bid	C
卡巴拉汀	1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小时（皮贴剂型）	C
4、轻度认知功能异常
阿托西汀	靶剂量，80mg qd	U
5、帕金森病性痴呆（PDD）
卡巴拉汀	1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小时（皮贴剂型）	B
多奈哌齐	5-10mg qd	B
加兰他敏	4-12mg bid	U
6、直立性低血压
氟氢可的松	0.05-0.1mg qd或bid	C
多潘立酮	10mg tid；最大量20mg qid	C
甲氧胺福林	2.5-10mg tid	U
吡斯的明	50mg tid	U
消炎痛	50mg tid	U
育亨宾	2mg tid	U
屈昔多巴	300mg tid	U
7、流涎
格隆溴铵	1mg tid	B
阿托品	1%浓度溶液，1-2滴/次；每天最多4次	U
异丙托溴铵	1-2喷（21μg）/次；最大量每天4次	U
肉毒毒素A	根据剂型不同而不同	B
肉毒毒素B	根据剂型不同而不同	B

注：1、多潘立酮因潜在的心血管事件风险，在美国被“黑框警告”（FDA 的最高警告等级）。（译者注：近期欧盟已严格限制多潘立酮的应用范围，主张适应症严格限制在恶心、呕吐，且持续应用时间不超过一周。详情可参见丁香园网站的相关报道。）
2、卡巴拉汀用于痴呆合并幻觉的患者。

结论

大部分帕金森病运动和非运动症状管理措施和药物不良反应的证据质量是中等的。这些试验中，对大多数非运动临床表现的研究方法、入组和排除标准和结果评判标准是不一致和非标准化的；试验持续时间对这些慢性问题而言也是过短的，不能检验长期疗效和安全性结局。因此需要更高级的高质量随机临床试验。

最后，因为帕金森病病程的不可逆转性、其致残症状的复杂性和多样性，对神经元有效保护和对因治疗的强烈需求尚未被满足。许多正在发展中的治疗手段是基于现有的对疾病发生机制假说建立起来的。

晚期帕金森病的治疗（综述） 2014-10-11 10:06 来源： 作者：kimfrost 字体大小 |

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病程后期，有时被称为晚期帕金森病（advanced Parkinson’s disease），其特征为运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。对晚期帕金森病的管理相当复杂。

在近期的Current opinion in neurology 杂志上发表了一篇由美国佛罗里达大学Michael S. Okun 教授主笔的综述，对现有的晚期帕金森病治疗策略进行了总结。现全文翻译如下，以飨读者。

引言

尽管现在已有能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，可是在大部分患者当中，该症还是会出现进行性功能残障。病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。随着帕金森病的进展，有一类对左旋多巴治疗无反应的症状群可能会出现；这类症状包括姿势保持障碍（姿势不稳）和跌倒、讲话和吞咽困难、以及非运动症状（NMS）。

在左旋多巴应用之前的时代，Hoehn 和Yahr 总结称帕金森病进展至功能残疾的平均时间为7 年（1967 年）；在左旋多巴得到应用之后，从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长至14 年。已明确帕金森病的疾病进展广泛地与功能残障加重和生命质量（quality of life，QoL）降低相关。

临床医师常常将Hoehn 和Yahr 量表评分第4 和第5 阶段的患者定义为晚期帕金森病。另有一些学者认为应将发生运动并发症作为晚期帕金森病的一个更合理的定义标准。此外，旧有的标准不能将有左旋多巴抵抗症状的帕金森病患者（与其他患者）区分开来，这类患者对他人护理的依赖程度非常高。

在本文中，笔者将使用的晚期帕金森病的标准是：尽管有积极的药物和行为学管理措施，依然发生运动并发症。笔者还将对现有的、晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理措施作一个基于证据的综述。（图1）

图1：对晚期帕金森病管理措施的推荐指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，认知行为学治疗；COMT，儿茶酚-O- 甲基转移酶；DA，多巴胺激动剂；DBS，脑深部刺激术；EDS，重度白日嗜睡；GPi，苍白球内侧；LCIG，左旋多巴- 卡比多巴肠溶凝胶；MAO-B，单胺氧化酶-B；RBD，快速动眼睡眠行为障碍；rTMS，重复经颅磁刺激；SNRIs，5 羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂；SSRIs，5 羟色胺重摄取抑制剂；STN，丘脑底核；TCAs，三环类抗抑郁药。

运动并发症的治疗

关于运动并发症的发生和进展，有数个机制可能与之相关。这些机制全部导致药物治疗浓度范围窗很窄，血浆和纹状体内的多巴胺能药物浓度低于此范围可导致“关”期发生；高于此范围则可增加剂峰运动障碍的发生。

据估计每年在10% 的帕金森病患者中新出现运动并发症，在5 年病程内出现的比率估计为50%。其它可能出现的运动相关症状和体征包括步态和姿势异常。上述临床表现增加了患者发生跌倒、吞咽困难、构音障碍和认知异常的风险。

对晚期帕金森病的非侵入性治疗

对晚期帕金森病的非侵入性治疗应将注意力集中在最优化多巴胺能药物治疗方面，相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量、以及药代动力学和药物转运的改变等。高蛋白饮食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收减慢，（对这种情形）可以通过在餐前30 分钟至1 小时服用药物来改善左旋多巴的吸收情况。

将左旋多巴的每日剂量再细分，并改变服药间隔，（少量多次服药）可对改善症状有帮助。虽然不这么做也可能对治疗获益有正面影响，但是按照上述方法可增加患者依从性并最终增加疗效。

另一种治疗选择是换用控释剂型。数个临床研究比较了控释剂型和即释剂型，发现控释剂型并不能显著减少“关”期的时间或增加“开”期的时间。尽管如此，一项近期的临床3 期试验，将一种卡比多巴- 左旋多巴口服控释剂IPX066 和即释剂型药物比较，发现IPX066 能将“关”期时间缩短1 小时以上（P＜0.0001）。

该药物尚未上市，因此无从知晓它是否对重度运动障碍患者有效，也无从知晓它是否有助于减少患者每天服用的药物数量。

根据运动障碍疾病学会（Movement Disorder Society，MDS）的推荐意见，应用左旋多巴同时加用雷沙吉兰（rasagiline）1mg/ 天作为添加治疗可在临床上减轻运动症状波动。

该推荐意见源于以下两个临床试验提供的证据：“雷沙吉兰用于帕金森病：在治疗“关”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），与“每天一次雷沙吉兰添加治疗的持续效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

这些研究显示：对有运动症状波动的帕金森病患者分别应用0.5mg 和1mg 雷沙吉兰添加治疗（基础治疗是左旋多巴- 卡比多巴或左旋多巴- 苄丝肼），能减少“关”期时间，延长“开”期时间。对 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）发现，雷沙吉兰可能改善帕金森病的核心运动症状；并在作为一线添加治疗药物治疗有轻度运动症状波动的帕金森病患者时，能显著减少每天“关”期时长。

雷沙吉兰有合理的副反应资料。先前帕金森研究组（Parkinson Study group）对通用名药物司来吉兰的研究发现，该药对帕金森病运动症状（与雷沙吉兰）有相似的、非常微小的症状改善作用，并随着用药持续，效果逐渐减退。

已发现在左旋多巴- 卡比多巴或左旋多巴- 苄丝肼基础治疗的前提下，对有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治疗能减少左旋多巴使用的剂量和频次；并且能使很多患者增加“开”期时长，减少“关”期时长。在与左旋多巴- 卡比多巴的比较中，恩他卡朋也被发现对合并轻度运动症状波动的帕金森病患者有效。

但是，已有报道称服用儿茶酚-O 甲基转移酶（COMT）抑制剂的患者均出现运动障碍症状增加。在一项前瞻性双盲试验“Stalevo 减少帕金森病患者运动障碍效果评估”中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——译者注），研究者比较了帕金森病患者分别使用左旋多巴- 卡比多巴和左旋多巴- 卡比多巴- 恩他卡朋（LCE）治疗后出现运动障碍的风险。

随机分组情况为LCE 组373 名患者，左旋多巴- 卡比多巴组372 名患者。134 周后，研究发现LCE 组患者发生运动障碍的时间较早，但两组在药效减退时间和运动评分方面无显著差异。

另一项比较LCE 治疗和左旋多巴- 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情况的随机双盲研究FIRST-STEP（423 名患者随机分组）结果则显示，在两组间未见运动症状波动和运动障碍情况的显著差异。STRIDE-PD 研究的结果是发人深省的（即LCE 可诱发运动障碍），在提醒医师慎重使用COMT 抑制剂方面也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究还发现接受恩他卡朋治疗的帕金森病患者急性心肌梗死发生增多的情况，尽管在更近的研究中未发现这与恩他卡朋的关联性。

因为长效多巴胺激动剂只需一天服用一次，越来越多的患者开始服用此类药物；但是在临床实践中，有时即使是此类药物也需要一天内多次用药。使用多巴胺激动剂控释剂型的观点符合持续多巴胺能刺激的假说并受到这种假说支持；这种观点认为控释剂型可导致血浆浓度变化更小，并因此使运动症状波动更轻。但是这一系列理论受到了很多专家的质疑，也尚未完全得到证明。

有一项纳入518 名帕金森病运动症状波动患者的研究比较了普拉克索（pramipexole）控释剂、普拉克索即释剂和安慰剂。与安慰剂相比，普拉克索的两种剂型均可显著改善统一帕金森病评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）得分情况和减少“关”期时长（P＜0.0001）；但是两种剂型的效果、耐受性和安全性之间无显著差异。

“帕金森病应用罗匹尼罗缓释剂研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’sDisease study，PREPARED）比较了罗匹尼罗缓释剂和即释剂。该研究纳入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名为缓释剂组，169 名为即释剂组。有 251 名患者完成了研究。

该研究的主要终点事件是各组在第 24 周“关”期比基线状态缩短＞20% 的患者比例。结果显示，缓释剂型能显著增加患者获得并保持“关”期缩短＞20% 的比例，校正优势比值为 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在试验结束时患者应用缓释剂的每日平均剂量为 18.6 mg，即释剂组为 10.4 mg。（译者注：综述原文此处表达有误。中文翻译已根据参考文献原文进行了相应修改。文献 PMID: 21469195）

“新药物罗替戈汀疗效的前瞻性随机评估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索与经皮罗替戈汀在晚期帕金森病中的临床疗效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）两项研究全部显示在减轻“关”期方面罗替戈汀优于安慰剂，并且与普拉克索相比无劣势。

在CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被随机分为罗替戈汀组（n=204）、普拉克索组（n=201）和安慰剂组（n=101）。治疗6 月后与安慰剂组相比，罗替戈汀和普拉克索分别可减少“关”期时间1.58 小时和1.94 小时（P＜0.001）。另一项研究显示，在左旋多巴基础上添加罗替伐汀治疗能显著改善夜间睡眠障碍和晨起运动症状。

在对PREFER 和CLEOPATRA-PD 的开放式延长研究中，395 名CLEOPATRA-PD 研究的患者和256 名PREFER 研究的患者被随机分组，结果显示向晚期帕金森病患者添加罗替戈汀治疗在6 年随访期内是有效的，且有合理的安全性。罗替戈汀与其它多巴胺能激动剂有相似的副反应谱，此外它还可以导致药源性皮肤反应。

临床医师应当知晓使用多巴胺能激动剂的危险性：该类药物可导致痴呆、幻觉、自主神经功能紊乱和睡眠异常。冲动控制异常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激动剂的另外一项副反应。

一项近期的研究评估了223 名服用多巴胺能激动剂的帕金森病患者罹患ICD 的情况。结果显示42% 口服多巴胺能激动剂的患者发生了ICD，而经皮给予罗替戈汀的患者只有19% 发生了ICD（P＜0.01）。这些结果指出了能使应用多巴胺能激动剂的帕金森病患者减少非期望副反应的有趣方法。

因为上述研究尚未被其它研究重复，因此尚不能明确临床医师在治疗帕金森病患者时，是否应当首选罗替戈汀而非其它药物以避免副反应发生。

伊曲茶碱（Istradefylline）是一种选择性腺苷A2A 受体拮抗剂，有研究显示该药在用作晚期帕金森病患者添加治疗时可显著减少“关”期时间。在一项纳入373 名晚期帕金森病患者的随机安慰剂对照试验中，伊曲茶碱20 和40 mg/ 天能显著减少“关”期时间，分别为0.99 小时和0.96 小时（P 值均小于0.003）。诱发运动障碍是该药最常见的副反应。

伊曲茶碱未能取得美国 FDA 的上市许可，但是该药现已在日本上市。在美国，伊曲茶碱和几种其它的腺苷 A2A 受体拮抗剂正处于临床试验阶段。

对运动障碍的医学管理

有报道称在使用左旋多巴治疗的患者中，10 年之内运动障碍的发生率为59%；但是只有12% 患者报告称运动障碍影响其生活并且难以管理。最常见的治疗运动障碍的方法是降低每次服用左旋多巴的剂量，缩短用药间隔（译者注：即进行剂量分割，少量多次用药）。

金刚烷胺是一种N- 甲基-D 天冬氨酸盐拮抗剂，近期可处方剂量为100-400 mg/ 天。金刚烷胺是唯一一种已被证实可明确地、直接地减轻左旋多巴诱发运动障碍的药物。

但是，有其它用于治疗运动障碍的药物和新的治疗靶点正在研究当中。一项持续13 周的双盲安慰剂对照研究评估了AFQ056（一种选择性代谢型谷氨酸受体5 拮抗剂）的疗效和安全性；这项纳入了98 名受试患者的研究显示该药有明确的抗运动障碍效果（根据UPDRS IV 对药物反应相关条款得出结论）。

研究中药物有效使用剂量分别为50 mg（P＜0.003）和200 mg（P＜0.005）。现在的临床医师应当知晓，在体弱、年老的晚期患者添加金刚烷胺可能导致意识内容浑浊、幻觉和症状恶化等情况。

运动并发症治疗的侵入性治疗方案

有些时候应用口服药物作为治疗管理措施并不能良好地管控运动并发症。在这种情况下，以下三种侵入性治疗方案之一可能会使患者受益：第一、持续皮下阿扑吗啡注射；第二、持续十二指肠左旋多巴- 卡比多巴泵入（duodopa）；第三、脑深部刺激术（DBS）。

现在无对比和比较这些方法的大型研究。DBS 治疗现在有着最高等级的证据（通过随机对照研究得出）。使用上述任何一种方法的决定，都应当由多学科团队在仔细检查和评估每一种治疗方案的相关风险和获益之后作出。

1.阿扑吗啡（apomorphine）

阿扑吗啡是一种D1/D2 多巴胺能激动剂。因为该药起效很迅速，所以通过紧急注射可有效地治疗“关”期。阿扑吗啡还可以用作持续滴注治疗，有数个试验显示该药在治疗运动症状和晚期帕金森病部分非运动症状方面有效。

2. Duodopa（译者注：这是雅培公司开发的凝胶剂型左旋多巴- 卡比多巴，通过泵入小肠内应用；尚无中文译名）

左旋多巴- 卡比多巴肠溶凝胶（LCIG）可由一个便携式注射泵通过所连接的经皮穿刺内窥镜胃空肠造瘘软管直接泵入到靠近空肠的位置（图2）；这种治疗方法可以避免胃排空的不稳定（对药效的影响）和改善药物在小肠内的吸收。

图2：左旋多巴- 卡比多巴肠溶凝胶给药系统。

有数个研究发现与常规治疗相比，LCIG 能更有效地改善运动症状波动和QoL 评分。在一项近期的安慰剂对照平行小组研究中，纳入的71 名晚期帕金森病患者中有66 名患者完成了试验。35 名患者随机分派接受LCIG 和口服安慰剂治疗，31 名患者随机分派接受口服左旋多巴- 卡比多巴和安慰剂肠溶凝胶治疗。

在治疗12 周后，LCIG 泵入治疗组在减少“关”期时间方面有显著优势，为4.04 小时/ 天；口服药物组为2.14 小时/ 天（P＜0.0015）。这种疗效的改善也见于无困扰性运动障碍的“开”期时长（P＜0.0059）和无运动障碍的“开”期时长（P＜0.0142）。

与其它研究类似，95% 的LCIG 组患者有不良反应，其中有14% 有严重不良事件（SAE）。有趣的是，100% 的安慰剂组患者有不良反应，其中21% 为SAE。药物泵入治疗最常见的并发症与经皮穿刺胃空肠造瘘术相关。这项治疗方法目前已在43 个国家得到应用，但是不包括美国。

3.脑深部刺激术（DBS）

DBS 是一种可用于治疗运动症状波动、运动功能障碍和震颤的功能性神经外科治疗技术。至今已有3 个随机对照临床试验比较了苍白球内侧（GPi）和/ 或丘脑底核（STN）脑刺激术与最佳药物管理手段在晚期帕金森病治疗中的效果。这些试验结果支持以下观点：在许多症状波动患者中，DBS 优于药物治疗，并且可能改善QoL（表1）。

表1：使用DBS 治疗晚期帕金森病的随机对照临床试验。BMT，最佳药物治疗；HY，Hoehn 和Yahr；LD，左旋多巴；NE，神经刺激术；PDQ39，帕金森病问卷；SAE，严重不良事件；UPDRS III，统一帕金森病评分量表第三部分。注a：有统计学意义；注b：SAE 的数量。

在“德国帕金森研究组”试验中，双侧STN DBS 治疗6 月之后，患者的运动功能和生活质量均得到显著改善。与之相似，在“CSP468 研究组”试验中，共纳入了255 名患者并随机接受STN 或GPi DBS 治疗，也有最佳药物治疗组作对比。

6 月之后，DBS 治疗组每天有平均4.6 小时无困扰性运动障碍的“开”期，而药物治疗组无类似“开”期存在（P＜0.001）；运动结局方面STN 和GPi 两组类似。“帕金森病手术（SURG）协作研究组”研究纳入了366 名英国患者，该研究报告通过问卷调查QoL 评分，发现DBS 治疗组在一年随访期后为5.0 分，而药物治疗组仅为0.3 分（P＜0.001）。

但是，对于临床医师而言，考虑DBS 治疗时依然要作出很多重要的决策，包括对于某一患者最适宜的靶点是STN 还是GPi 等。一些试验已经比较了这两个靶点，结果显示运动功能结局两者类似。在GPi 治疗患者中出现抑郁症状的情况可能更不常见。要完成一次成功的DBS，适宜的患者筛选是最重要的因素；这种筛选过程最好是由一个跨专业团队来完成。

在晚期帕金森病过程中有对左旋多巴无反应的症状，例如认知功能损害、步态不稳、情绪异常、语言功能损害、自主神经功能紊乱等；这些症状很可能不会被DBS 治疗改善，DBS 甚至可能会加重这些症状。认识到这一点是很重要的。

有相关研究试图寻找针对左旋多巴抵抗相关症状的治疗靶点，最新的观点是应用脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）刺激术可能改善部分患者的步态和平衡情况，但是这些治疗目前仅限于研究用途。

并非所有学者均赞同PPN 刺激术能有效治疗步态和平衡异常，有些质疑的问题在于如何引导至与合适神经纤维和连接相关的区域，有些则在于应用刺激术的技术问题（参数和日程）。

对平衡和步态异常的治疗

尽管现在对晚期帕金森病有很多的治疗手段，可是对姿势不稳和步态异常的管理尚未完全阐明。有关阿扑吗啡持续注射和LCIG 的试验报道了在步态和姿势异常方面的改善（见前文），但是比起药物治疗可得到的获益并无优势。物理治疗、职业治疗和运动治疗作为晚期帕金森病系统治疗的一部分可对患者有所助益。已发现太极拳和抗阻练习能降低跌倒的风险。

非运动症状（NMS）的治疗

尽管对NMS 及其对生活质量的影响已有认知，可是对很多NMS 症状仍然未完全建立治疗方案。在排除了继发性病因之后，一些临床医师可能会将停用（抗帕金森）药物作为治疗的第一步；但是应当知道的是，这种方法可能会加重运动症状。因此，停药应当慎重，并且仔细监控患者情况。

1.痴呆

目前，卡巴拉汀（一种胆碱酯酶抑制剂）是唯一一种美国FDA 批准的用于治疗轻到中度帕金森病痴呆（PDD）的药物，而且该药是唯一一种有PDD 疗效数据的药物。一项纳入了541 名PDD 患者（MMSE 评分10-24）的双盲随机研究显示，在24 周内患者的痴呆症状即可有显著改善；这种改善能在这项长期治疗研究中（48 周）始终维持。

在一项全长为76 周的开放式研究中，将583 名患者随机分组，分别接受卡巴拉汀口服胶囊剂型12 mg/ 天或经皮贴剂9.5 mg/24 小时治疗。结果显示口服胶囊组的因为帕金森病恶化导致的不良事件发生率为36.1%，其中最常见的是震颤（24.5%）；经皮贴剂组相应的不良事件发生率为31.9%，但震颤发生的报告率只有9.7%。两组均有UPDRS-III 评分恶化出现（-2.1 分）。该结果与前期试验结果相若。

已有不同的临床试验评估了多奈哌齐、加兰他敏和美金刚在治疗 PDD 方面的效果，但是这些药物的有效性仍未得到明确证实。

2.精神异常和幻觉

对于帕金森病精神异常的治疗，氯氮平是唯一一种通过临床试验证实有效的抗精神病药物；但是应用该药导致出现粒细胞缺乏症的风险和需要频繁抽血检查限制了它的应用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究显示该药治疗帕金森病精神异常的效果要比氯氮平弱得多。

匹莫范色林是一种选择性5-HT2A 反向激动剂，有证据显示该药在治疗帕金森病精神异常方面有效且耐受性好，并且它不会阻断多巴胺受体，因此不会导致帕金森病症状恶化。一项持续6 周的随机双盲安慰剂对照试验纳入了199 名患者，评估了匹莫范色林的安全性和有效性。

匹莫范色林组患者在评估阳性症状的帕金森病适应性量表（Parkinson’s disease-adapted scale for assessment of positive symptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了5.79 分，安慰剂组平均得分降低2.73 分，两者差异有统计学意义（P=0.001）。此外，匹莫范色林组在临床总体印象量表和护理者负担量表中也有更大的改善。匹莫范色林耐受性良好，不会加重运动症状。

3.抑郁、焦虑和淡漠

三环类抗抑郁药（TCA）可能是现今治疗帕金森病抑郁症状的最佳选择，其次是5 羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）；在部分病例中多巴胺能药物治疗和认知行为学治疗也是有效的治疗方式。多数该领域的专科人士使用传统的SSRI、5 羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂或一种TCA 药物，密切随访帕金森病患者4 至6 周，再按需要调整药物。在异常严重的病例中，可应用经颅磁刺激或电休克治疗。

现在对淡漠症状无明确的的治疗方案。利他林、左旋多巴、司来吉兰和抗抑郁药被认为有助益。一项小型双盲随机临床试验中，使用卡巴拉汀经皮贴剂9.5 mg/24 小时能改善Lille 淡漠评分量表得分，基线状态为-11.5，治疗后为-20.；这种改善效果优于安慰剂（P=0.031）。工具性日常生活能力量表得分和护理者负担量表得分也同样有改善，但是生活质量无显著改善。

虽然缺乏相关文献，但是很多专业人士还是应用多巴胺激动剂治疗重度淡漠症状，使用此方案时应特别慎重，因有发生冲动行为的可能。

4.自主神经功能紊乱

治疗直立性低血压的首要步骤是非药物治疗方法，如穿弹力袜或腹部加压带、用餐频次增加、增加水和盐的摄入、避免酒精摄入、晚间头高脚低位、以及身体压力对抗练习（physical counter maneuvers）等。直立性低血压常合并卧位性高血压，因此治疗方案应在避免加重卧位高血压的前提下减轻直立性低血压的影响。

氟氢可的松和米多君常用于治疗直立性低血压，但是可能是卧位高血压恶化。对一项纳入了51 名帕金森病患者合并直立性低血压屈昔多巴三期临床研究进行中期分析显示，与安慰剂比较，屈昔多巴并不能使患者受益。该研究因此中止；但近期有一项新的研究探索屈昔多巴治疗直立性低血压的潜在可能性。

美国FDA 最近批准了将屈昔多巴用于治疗神经源性直立性低血压（译者注：参见神经频道有关资讯，http://neuro.dxy.cn/article/82587），但是该药在临床实践中的效果如何仍不清楚。

5.睡眠异常

氯硝安定和褪黑素常用于治疗快速动眼睡眠异常（RBD），两种药物均有良好耐受性；但有担忧认为氯硝西泮可能导致认知功能问题，褪黑素长期应用后也会变得无效。莫非达尼是治疗重度日间嗜睡的候选药物之一，但是尚无支持这种应用的证据。

近期一项小型随机研究显示，使用光照疗法进行认知行为治疗或多虑平10 mg/ 天能显著改善帕金森病失眠症状。对于晚期帕金森病患者，大多数医师会选择睡眠保健法（译者注：sleep hygiene，指排除一切可能干扰睡眠的、利用可促进睡眠的行为学和环境因素）和/ 或小剂量苯二氮卓类药物（特别是对RBD 患者）。如果这些疗法无效，会迅速促使多数专业人士进行睡眠研究。

6.疼痛

优化多巴胺能药物有时可对疼痛症状有效。肉毒毒素注射治疗可能对运动障碍性局灶性疼痛有效。包括NSAIDs（非甾体类药物）、阿片类药物、抗抑郁药和反复经颅磁刺激术等其它治疗均被发现对帕金森病疼痛症状有效。临床医师应当知晓处方麻醉药物可增加患者跌倒的风险、加重便秘症状、并且使帕金森病症状恶化。

对晚期帕金森病的非药物治疗

非药物治疗包括物理治疗、职业治疗、语言治疗、吞咽治疗和心理咨询，对帕金森病患者可能有所助益。当这些多学科的治疗方法组合合适时，能使许多晚期帕金森病患者从中获益。

结论

尽管现在我们对帕金森病有了更好的了解、开发了新的治疗方法，可是大多数帕金森病患者最终还是会出现进行性功能残障。在晚期帕金森病患者中，最优化多巴胺能药物使用方案是一种强有力的选择。

在一些经过筛选的病例中，晚期帕金森病患者可通过侵入性治疗获益。DBS 是侵入性治疗方法中证据等级最高的一种；而LCIG 临床研究的结果使这种方法在部分患者的应用成为可能。对左旋多巴抵抗帕金森病症状和非运动症状的管理比起典型运动症状管理更能影响患者的生活质量。

包括物理治疗、职业治疗、语言治疗、吞咽治疗和心理咨询在内的跨学科治疗方案可能对晚期帕金森病患者有所助益。

早期帕金森病治疗进展（综述） 2014-09-02 09:19 来源： 作者：幸福的味道 字体大小 |

该综述回顾了目前已有的帕金森病（PD）早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及不同类型的运动对 PD 的潜在获益。

简介

据估计全球约有 500 多万帕金森病（PD）患者，美国有 100 万 PD 患者，并且在未来的十年内将呈快速增长趋势。尽管其发生率不断增加，但近二十年内早期 PD 的治疗药物却没有发生太大变化，只是在药物使用，剂量，以及为减少不良反应而进行联合药物治疗方面有一些进展。已有的治疗仍然是关注于多巴胺能系统，包括最主要的左旋多巴 / 卡比多巴，单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂以及多巴胺受体激动剂等。

有关早期帕金森病治疗的研究聚焦于改善和开发更多的持续多巴胺能释放系统，或者其他的神经递质系统，以及明确可能的神经保护治疗。除了药物治疗以外，越来越多研究感兴趣于各种形式的运动进行早期干预。本文对目前已有的早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及运动对 PD 的可能获益等进行了综述。

早期帕金森病现有治疗方法

早期帕金森病最佳治疗方案的选择是高度个体化的。需要考虑多种因素，包括患者的年龄，症状，严重程度，职业，生活方式，认知功能，行为和精神状态，其他合并疾病。目前早期帕金森病的治疗药物包括左旋多巴 / 卡比多巴，多巴胺能受体激动剂（即释和缓释的普拉克索和罗匹尼罗，罗替戈汀透皮系统）以及 MAO-B 抑制剂（雷沙吉兰和司来吉兰）（见表 1）。

表 1. 目前已有 PD 早期治疗药物的 RCT 研究

NMDA 受体激动剂金刚烷胺用的较少，但也有少数研究显示其对于轻度患者核心症状的治疗获益。抗胆碱能药物可应用于较为年轻的患者中以控制震颤的症状，但由于其认知功能，意识状态，幻觉，口干，便秘等方面的风险限制了使用。

左旋多巴 / 卡比多巴

左旋多巴 / 卡比多巴仍然是目前为止治疗所有阶段 PD 患者最有效的治疗药物。既往普遍认为长期使用高剂量左旋多巴会导致运动症状波动和异动症的发生。然而，ELLDOPA 研究显示左旋多巴治疗在 2 年内诊断为 PD 的新发患者 40 周之后，疗效和左旋多巴诱导的运动并发症均呈剂量依赖式的增加。

采用 600mg/ 天左旋多巴治疗的 PD 患者中，异动症的发生率为 16.5%，远远高于 150mg/ 天和 300mg/ 天治疗患者中 2-3% 的发生率；类似的，采用 600mg/ 天左旋多巴治疗的 PD 患者中，运动症状波动的发生率为 30%，远远高于低剂量治疗患者中 13-18% 的发生率。

这些研究结果导致了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的两条治疗策略。第一条为早期使用左旋多巴治疗，应特别在那些发病年龄较大，且对于其他药物所致的不良反应较敏感的患者中使用。类似的，左旋多巴应该作为工作人群或者因为其他原因需要最大程度改善症状的人群初始治疗的首选。但需要注意的是，剂量不能够超过 600mg/ 天，其他药物像多巴胺受体激动剂以及 MAO-B 抑制剂可以作为联合治疗药物以延缓运动并发症的发生。

第二条治疗策略为使用 MAO-B 抑制剂或者多巴胺受体激动剂，应特别在年轻患者中使用，或者作为左旋多巴的辅助治疗一起用于维持和控制症状。

左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋

左旋多巴 / 卡比多巴加用儿茶酚 -O- 甲基转移酶抑制剂恩他卡朋作为早期 PD 的治疗选择之一，旨在维持或改善左旋多巴的疗效，减少异动症的发生。在 FIRST-STEP 研究中，未接受多巴胺能药物治疗的 PD 患者随机分配接受左旋多巴 / 卡比多巴治疗或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗；两组患者在运动症状波动或异动症的发生率方面无显著差异，但 UPDRS-ADL 以及运动评分支持左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组。

STRIDE-PD 研究旨在探索未服用左旋多巴的 PD 患者出现异动症的时间，这些患者随机分配接受左旋多巴 / 卡比多巴或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗。研究结果显示左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组患者异动症发生率显著增加，且发生时间早于左旋多巴 / 卡比多巴治疗组患者。两组患者运动症状波动或运动功能之间无显著差异，但左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组患者多巴胺能相关不良事件发生率增加。

值得注意的是，不管是哪一个治疗组的患者，在每天服用左旋多巴剂量 >400mg 的患者中，异动症的发生率均显著增加。这些研究结果表明左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗并不是早期帕金森病治疗的一个很好的选择。

需要指出的是，STRIDE-PD 研究的阴性结果可能由于以下几方面原因所致，包括持续多巴胺能治疗理论并不正确的可能性。然而，一个更可能的解释是，左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组选择的左旋多巴治疗剂量过高，这是导致异动症发生率增加的原因。

对 STRIDE-PD 研究的进一步分析数据表明发病年龄较轻，北美地区人群，低体重，女性以及 UPDRS-ADL 评分更高是出现异动症的最强预测因素。类似的，出现运动症状波动的最强预测因素包括更高的左旋多巴剂量，北美地区人群，女性以及 UPDRS-ADL 和运动评分更高。

多巴胺受体激动剂

多巴胺受体激动剂用于早期 PD 治疗的疗效已得到了很好的验证（表 1）。与安慰剂相比，即释普拉克索可改善 UPDRS 运动项评分 3-6 分，0.5mg 和 0.75mg 每日两次的用法与 0.5mg 每日三次的用法相比疗效相似。每日一次缓释普拉克索和每日三次即释普拉克索相比疗效相当，且均优于安慰剂治疗。

与安慰剂相比，即释罗匹尼罗可改善 UPDRS 运动项评分 5 分左右。每日一次缓释剂型的罗匹尼罗与每日三次即释剂型治疗疗效相当。罗替戈汀是唯一一个用于早期 PD 的透皮贴剂，与安慰剂相比，可改善 UPDRS 运动项评分 1-5 分。

在服用多巴胺受体激动剂患者中日间嗜睡和冲动控制障碍的发生应引起注意。据报道，服用多巴胺受体激动剂的 PD 患者中日间嗜睡的发生率高达 21%，突然入睡（可发生在驾驶中）的发生率约为 1%。冲动控制障碍，包括病理性赌博，强迫进食，强迫购物以及性行为异常等与多巴胺受体激动剂使用相关。纳入超过 3000 例 PD 患者的 DOMINION 研究显示冲动控制障碍的发生率约为 14%。

任何一种类型的抗帕金森病治疗的药物均可能出现冲动控制障碍，但研究显示服用多巴胺受体激动剂治疗的 PD 患者发生率为 17%，而服用其他药物治疗患者发生率为 7%。停用药物治疗后，冲动控制障碍通常可以缓解。

初始治疗是采用左旋多巴还是多巴胺受体激动剂治疗目前仍存在争议。普拉克索的 CALM-PD 研究以及罗匹尼罗 056 研究回顾性比较了左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗疗效。在两项研究中，左旋多巴治疗组均占有优势，然而与多巴胺受体激动剂治疗相比，运动症状波动和异动症的发生率也同样增加。这些研究结果表明初始采用多巴胺受体激动剂治疗可延缓运动并发症的发生。

然而，在一项纳入早期每日服用左旋多巴剂量大于 600mg 的 PD 患者的研究中，将这些患者随机分配接受缓释罗匹尼罗或者额外的左旋多巴治疗，发现两组患者运动功能改善类似，但接受左旋多巴治疗组患者异动症发生率更高。这些研究表明，每日左旋多巴的治疗总剂量与异动症的发生更密切相关，而不是初始治疗是左旋多巴还是多巴胺受体激动剂。这同时也表明采用低剂量的不同药物的联合使用可能是兼顾疗效和降低运动并发症的最佳治疗选择。

MAO-B 抑制剂

MAO-B 抑制剂通常可作为 PD 的初始治疗选择，尤其是对于轻度症状的 PD 患者。尽管与安慰剂相比，其有显著的症状改善作用，但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂的作用（表 1）。与安慰剂相比，司来吉兰治疗早期 PD 患者可改善 UPDRS 运动项评分 1-4 分。一项长达 5 年的研究表明，与安慰剂治疗或加用左旋多巴作为初始治疗的患者相比，采用司来吉兰作为初始治疗的患者其 UPDRS 评分更佳，运动并发症更少，需要添加左旋多巴的比例更低。

类似的，在 TEMPO 和 ADAGIO 研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰治疗早期 PD 患者可改善 UPDRS 运动项评分 2-3 分。采用延迟治疗研究设计时显示，与初始安慰剂治疗或 6-9 个月后才采用雷沙吉兰治疗的患者相比，初始即采用雷沙吉兰治疗的患者其 UPDRS 评分改善更佳，即使是在 6.5 年以后，改善也同样存在。雷沙吉兰不如其他类型的抗帕金森病治疗药物疗效显著的原因可能是由于研究本身纳入的患者症状就极轻。

在对 ADAGIO 研究的亚组分析数据显示在对总体 UPDRS 评分大于 25.5 分的 PD 患者进行分析时，与安慰剂相比，雷沙吉兰可改善 UPDRS 运动评分 6.4 分，而纳入所有 PD 患者（平均 UPDRS 评分为 20 分）进行分析时，这一改善值仅为 3 分。司来吉兰和雷沙吉兰均被作为神经保护性药物而进行研究，然而，目前尚没有足够的证据表明这两种药物有明确的神经保护作用。

尚在开发中的早期 PD 药物

有关早期 PD 治疗药物的研究目标之一就是明确一种具有疾病修饰或者神经保护作用的治疗药物。已有许多不同研究设计的不同作用机制的药物研究，但尚没有发现一种具有明确神经保护作用的药物。这部分将会回顾既往已发表的有关早期 PD 治疗尚在研究中的治疗药物的临床研究（表 2）。

表 2. 尚在研究中的 PD 早期治疗药物的 RCT 研究

IPX066

IPX066 是一种左旋多巴 / 卡比多巴新剂型，其是独一无二的，因为其含有即释和缓释两种作用成份，目的是利用即释部分控制正常，利用缓释部分更长时间维持即释药物的治疗获益。APEX-PD 研究纳入了 381 例为服用其他多巴胺能药物的早期 PD 患者，其平均病程在 2 年以内，在这项随机双盲安慰剂对照的 30 周研究中，评估了 IPX-066 治疗的疗效和安全性。患者被随机分配接受安慰剂治疗或 145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的治疗。

与安慰剂相比，三种剂量的药物治疗组患者在 UPDRS 精神状态，ADL，运动评分以及总评分，PDQ-39 评分方面均显著占优。在 IPX-066 三种治疗剂量组疗效之间没有显著差异，尽管剂量更大组呈现疗效更佳的趋势。最常见的不良反应为恶心，头痛，眩晕以及失眠，在较高剂量的两个治疗组中更常见。390mg 治疗组中异动症的发生率为 5.1%，245mg 组中为 3.8%，145mg 治疗组中为 2.3%。研究者总结说 145mg 每日三次治疗最有最佳的治疗获益和风险平衡。

沙芬酰胺

沙芬酰胺具有多种作用机制，包括 MAO-B，多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制作用。已有两项有关沙芬酰胺用于早期 PD 患者治疗的随机双盲安慰剂对照研究。在第一项研究中，172 例早期 PD 患者随机分配接受 0.5mg/kg 体重或 1.0mg/kg 体重的沙芬酰胺治疗或安慰剂治疗。患者在研究入组前未接受过其他药物治疗。研究显示 1.0mg/kg 体重的沙芬酰胺治疗组患者与安慰剂相比 UPDRS 评分显著改善，两组之间不良事件没有显著统计学差异。

在第二项为期 24 周的研究中，以接受稳定剂量的多巴胺受体激动剂治疗的 270 例早期 PD 患者（病程小于 5 年）被随机分配接受沙芬酰胺（100mg 或 200mg）或安慰剂治疗。与安慰剂相比，100mg 沙芬酰胺治疗患者 UPDRS 运动项评分显著改善，然而 200mg 治疗组与安慰剂组之间没有显著差异。三组之间不良反应发生类似。

帕多芦诺

帕多芦诺是一种 5HT-1A 受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂。在一项纳入 139 例未经治疗的早期 PD 患者的 RCT 研究中，帕多芦诺与安慰剂相比，显著改善患者 UPDRS 评分。最常见的不良反应包括恶心，眩晕，嗜睡，头痛，无力等。

此外，帕多芦诺的疗效还在两项 RCT 研究中得到验证，一项入选 468 例患者的剂量探索性研究，比较 6mg/ 天和 12mg/ 天剂量的差异；另一项是入选 334 例患者的固定剂量研究，比较 12-42mg/ 天或安慰剂的效果。两项研究均显示帕多芦诺与安慰剂相比显著改善 UPDRS 运动项评分，但不良事件较安慰剂组更多，包括嗜睡，恶心，以及眩晕，大部分发生在药物剂量滴定期间。

运动锻炼

越来越多认识到早期运动锻炼对于 PD 患者的潜在获益。普遍认为患者如果从诊断为 PD 起至疾病全程都进行运动锻炼其获益会更长久，但这种假设主要是基于临床经验而非对照性研究。一项纳入 39 项运动锻炼相关研究 1827 例 PD 患者的综述表明，大部分研究都显示了运动锻炼的短期获益，尤其是在步态，平衡功能以及残疾评分方面。同时也显示没有明确的证据表明哪一种运动形式更优。

在一项纳入 31 患者的随机化延迟启动治疗的研究中，早启动 6 个月运动锻炼的 PD 患者 UPDRS 运动项评分并不优于延迟启动的患者，但早启动治疗的患者抑郁症状改善明显优于延迟启动组。

在另一项纳入不同阶段 PD 患者的随机对照研究中，比较了每两周一次的太极拳，阻力训练，伸展运动持续 6 周后对患者的影响。与伸展运动相比，太极拳，阻力训练明显改善患者的步态，平衡和运动功能。此外，与阻力训练相比，太极拳改善姿势不稳，步距以及整体功能方面更优。一项对此研究的随访研究发现与阻力训练和伸展运动相比，太极拳明显改善患者的生活质量。

一项随机化 16 个月的研究比较了在经过监督下灵活性 / 平衡 / 功能训练，监督下有氧运动以及家庭锻炼三种不同运动模式对 PD 患者 UPDRS-ADL 评分的影响。只有第一组患者显示 ADL 评分的改善。

另一项试验性研究入组了 4 例病程在 1 年内的新诊断为 PD 的患者，通过 18F-fallypride-PET 成像比较强化跑步机运动与不运动患者相比多巴胺 D2 受体活性，以及患者姿势控制和运动功能。结果显示运动组患者 D2 受体活性和姿势控制能力优于不锻炼组。

这些研究表明运动对早期 PD 患者身体功能的潜在改善，以及可能的疾病修饰作用。此外，也有研究显示职业治疗可改善患者 ADL。然而，需要更大型对照研究进一步明确运动锻炼以及职业治疗对 PD 的影响，以及明确哪种类型的锻炼或者职业治疗最有效。

总结

早期 PD 治疗目标是有效控制症状的同时也能够延缓运动症状波动以及异动症的发生。采用目前已有的治疗药物越来越多倾向于小剂量左旋多巴维持联合其他药物治疗，主要是多巴胺受体激动剂以及 MAO-B 抑制剂，以尽量延缓运动并发症的发生。

正在进行中的研究旨在明确新的症状性和神经保护性治疗，包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系统的药物。部分研究关注于更早期运动干预的潜在获益。未来的研究需要明确对 PD 有明确神经保护性作用的药物，开发新的治疗药物，明确运动疗法的全面获益，以及哪一种运动形式最有效及其可能带来的疾病修饰作用。

学习要点

研究表明维持每日较小剂量（<600mg/d）左旋多巴可能对于延缓运动并发症的发生更为重要，而不论其起始治疗药物是左旋多巴还是其他；

IPX066 是左旋多巴 / 卡比多巴的一种新剂型，研究显示其疗效与现有药物相当或更优，与现有左旋多巴制剂相比，可减少异动症的发生；

沙芬酰胺及帕多芦诺目前尚在研究中，两种药物均有独特的作用机制，而不仅仅只是针对多巴胺耗竭；

更早期，规律且持续的运动锻炼可能改善患者运动功能，抑郁症状以及生活质量；

未来的研究需要明确运动锻炼除改善身体功能之外是否确实具有疾病修饰作用。

脑深部刺激术或可治疗 8 类神经精神科疾病（综述） 2015-05-14 20:55 来源： 作者：幸福的味道 字体大小 |

脑深部电刺激术（DBS）是一种可逆性且可调节性的脑部刺激的形式（也成为功能神经外科手术），通过手术植入电极，对特定的脑部结构或环路进行局灶性电刺激。自上世纪 90 年代起，高频 DBS 治疗成为许多神经疾病的一种有效的治疗方法，包括癫痫、各种运动障碍疾病和疼痛疾病。采用 DBS 治疗帕金森病（PD）患者意外发现其情绪和行为的改善提示 DBS 或可成为精神疾病的一种治疗方法。

脑深部电刺激术（DBS）越来越广泛应用于神经和精神领域疾病的治疗中，近期发表于 Headache 杂志的一篇综述总结了采用 DBS 治疗八种精神疾病和头痛性疾病的进展，并指出了未来研究的方向。

1.强迫症（OCD）

OCD 以强迫观念、仪式行为、先占观念以及强迫行为等为主要表现，严重影响患者社会和职业功能。常规治疗方法包括 SSRI 类药物，通常辅以非典型神经安定类药物或苯二氮卓类以及特定的心理治疗。但即使经过充分的治疗，仍有 20%-40% 的 OCD 患者遗留残疾。OCD 潜在的病理生理学基础包括眶 - 额 - 纹状体 - 丘脑 - 皮层环路功能异常，难治性 OCD 患者可采用额叶白质切除术以及立体定向手术。

1999 年，Nuttin 及其同事发表了内囊前肢（ALIC）高频电刺激治疗结果，显示应答率约为 50%。其后的一些研究以腹侧内囊 / 腹侧纹状体（VC/VS）为治疗靶点，应答率约为 62%。其他一些靶点还包括丘脑底核（STN）、伏隔核（NA）以及丘脑下脚，应答率为 10%-100% 不等。

基于以上研究结果，FDA 于 2009 年批准了 DBS 治疗成人难治性 OCD。然而，长期研究尚未完成，其疗效的持续性尚不能肯定，并且最佳的治疗靶点尚不明确。

2. Tourette 综合征（TS）

TS 是抽动症的一种严重形式，可见多种运动性抽动以及一种或多种声音性抽动。TS 可与 OCD 或头痛疾病合并存在。其潜在的机制为腹侧 - 纹状体 - 丘脑 - 皮质回路功能异常。神经影像学研究显示前扣带回、前运动皮层以及背侧前额叶皮质多巴胺能活动性增强。功能性研究显示眶额叶皮层、前扣带回以及尾状核活动性增强。

既往采用感染丘脑环路的立体定向手术显示治疗 TS 有效。目前有 8 个 DBS 治疗的靶点，包括 2 个丘脑靶点、2 个苍白球（GP）靶点，以及 NA、ALIC、STN 和内侧苍白球。已有研究显示大部分接受 DBS 治疗的患者抽动和行为症状好转，应答率约为 37%-82%。

3. 难治性抑郁症（TRD）

TRD 定义为对 2 种或 2 种以上抗抑郁药物治疗无效的重性抑郁症，其为一种异质性的复杂疾病。既往手术研究的结果显示其潜在的病理生理学为皮层 - 纹状体 - 丘脑 - 皮层环路调节障碍。因此，膝下扣带回（25 区）、VC/VS、NA 以及膝下扣带回成为 DBS 治疗的可能靶点。开放性研究显示这些靶点治疗效果相当，应答率在 45%-53% 之间；RCT 研究正在进行中。

4. 双相情感障碍（BAD）

BAD 是一种患者同时经历抑郁及躁狂两个时期发作的情绪障碍性疾病，其抑郁发作更频繁，但持续时间更短。迄今有关 DBS 治疗 BAD 的数据有限。一项以膝下扣带回为靶点的 DBS 治疗双相抑郁的研究显示其应答率分别为 92% 和 58%，安全性和不良反应类似于单相抑郁治疗的情况。

尽管有关 DBS 治疗双相抑郁有效性的数据很少，但大量双盲研究显示 PD 患者中出现 DBS 治疗诱发的躁狂。与 GP 靶点相比，STN 靶点治疗发生躁狂更常见。其可能的发生机制之一为前扣带回皮层腹侧激活增加，与功能影像学研究结果一致。

5. 精神分裂症

目前为止，尚没有 DBS 治疗精神分裂症的人体研究，精神分裂症并不与头痛合并存在。一项以海马为治疗靶点的动物研究显示神经心理学方面的改变，并可逆转边缘下区和丘脑背内侧核的缺陷。

6. 丛集性头痛（CH）

已有大量 DBS 治疗 CH 的病例报道。2003 年 Franzini 小组进行了首次病例报道。纳入了 5 例药物难治性 CH 患者，采用同侧下丘脑电刺激。所有患者症状均缓解，缓解持续时间为 2-22 个月。2006 年该小组又报道了 16 例患者的治疗结果，其中 13 例患者疼痛显著改善，10 例患者无疼痛发作，其余 3 例患者仅有周期性发作，到达稳定改善的时间为 42 天。不良反应包括 1 例患者出现第三脑室小规模亚临床脑出血。

随后，比利时一个研究小组报道了慢性 CH 患者接受 DBS 治疗的结果。研究纳入了 6 例患者，接受同侧下丘脑靶点刺激，平均随访时间为 14.5 个月。2 例患者疼痛完全缓解，1 例患者每月发作次数小于 3 次，而第 4 例患者在完全缓解之前有 7 个月发作时间。1 例患者由于手术期间发生惊恐发作而退出研究，另 1 例患者出现动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血，3 个月后死亡。

2007 年加利福尼亚大学研究人员报道了 4 例患者的病例系列研究。在为期 1 年多的随访中，2 例患者的头痛频率和强度均有超过 50% 的改善。其余 2 例患者也有不同程度的缓解，其中 1 例患者出现持续偏侧颅痛，CT 显示为阴性，推测可能由于电极安置错误所致，在关闭装置 3 个月后患者头痛缓解。

2007 年梅奥诊所进行的研究报道了 2 例 DBS 治疗有效的慢性 CH 患者，两例患者头痛发作频率分别从 60 次 / 月以及 6 次 / 月下降至 8 次 / 月和 3.5 次 / 月。2008 年德国团队报道了 6 例慢性 CH 患者治疗结果，患者经过 17 个月随访发现，3 例患者完全缓解，1 例患者 6 个月后完全缓解，2 例患者有较小的改善，无不良事件报道。

7. 阵发性偏侧颅痛 (PH)

一项 2009 年的病例报道显示接受 DBS 的 PH 患者症状缓解，其治疗靶点为同侧下丘脑后部。

8. 短暂单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪（SUNCT）

研究显示目前已有 2 例 SUNCT 患者接受 DBS 治疗。首例患者是由米兰研究小组 2005 年报道的，该例患者药物治疗无效，且平均每天发作达 70 多次。在接受刺激后，患者有一段无发作的时期，但刺激停止后再次发作；刺激反复进行了多次，最终患者加用拉莫三嗪治疗以控制发作。

第 2 例患者是 2009 年梅奥诊所报道的，该例患者在接受 DBS 治疗前平均每日发作 120 余次，接受治疗后患者发作频率逐渐减少至 25 次，而不需要其他辅助药物治疗。

总结

既往的观念认为精神疾病是由于特定的脑区功能障碍所致；而已有的 DBS 治疗文献对这一观念提出了挑战，其显示精神疾病可能是由于连接不同脑区的神经环路的功能障碍所致。这些神经环路可作为治疗的靶点，已有的文献并未显示其中某一个靶点优于其他靶点的证据。

何时开展 DBS 治疗，如何治疗仍然存在很多问题。在应用 DBS 治疗前，应该先使用药物。由于 DBS 是有创性操作，因此很难进行随机对照临床研究。因此，DBS 目前仅作为难治性患者的唯一治疗方法。

在神经科疾病中，对药物、微创性手术或外周神经刺激术治疗无效的难治性头痛性疾病给患者带来了沉重负担，而 DBS 是治疗这些疾病的有希望方法之一。然而目前尚没有随机对照性研究，仅仅只是病例系列报道。同时更重要的是需要扩展 DBS 治疗头痛性疾病的范围，包括更为常见但致残性更严重的疾病，比如慢性偏头痛。