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TGF-β：开启肿瘤免疫治疗新篇章

启示号
健康养生
3年前
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TGF-β阻断和PD-L1抗体共同给药治疗可以减少基质细胞中TGF-β信号传导，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，并引发抗肿瘤免疫效应，带来肿瘤消退效果。作为一个新的靶点，TGF-β开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。

图1.TGF-β在抑制肿瘤适应性免疫中扮演重要角色

目前，TGF-β靶向药物在临床试验中主要和PD-1/PD-L1联合试验，进展最快的是德国默克/葛兰素史克的M7824 PD-L1/TGF-βTrap融合蛋白，已经进入临床II期；礼来、赛诺菲、诺华以及辉瑞等公司的TGF-β靶向药物还处于临床I期阶段。随着TGF-β的作用机制逐渐清晰，越来越多的国内外企业靶向TGF-β药物研发，这给肿瘤治疗带来了新的希望。

图2.TGF-β药物研究进展

TGF-β具有多种生物学功能，对细胞的生长增殖、分化、凋亡、迁移和免疫都有重要的调节作用。TGF-β存在三个亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其三个亚型均可以结合细胞表面相同的受体。TGFBR1和TGFBR2具有相似的配体结合亲和力，对TGF-β1/3具有高亲和力，对TGF-β2具有低亲和力。TGFBR3对TGF-β1/2均具有高亲和力，同时也可以结合TGF-β3。此外，TGF-β在进化上也高度保守，人源的TGF-β1与猪/狗/牛具有100%的氨基酸序列同源性，与小鼠/大鼠/马具有99%的氨基酸序列同源性；人源的TGF-β2与猪/犬/马/牛具有100%的氨基酸序列同源性，与小鼠/大鼠的TGF-β2具有97%的氨基酸序列同源性；人源的TGF-β3与小鼠/狗/马具有100%氨基酸序列同源性，与大鼠具有99%的氨基酸序列同源性，与猪具有98%的氨基酸序列同源性。由此可见，上述几个物种的TGF-β均具有很强的种属交叉活性。

图3.TGF-β结构

TGF-β在肿瘤发生和发展中都扮演着非常重要的作用，TGF-β在肿瘤早期可以抑制肿瘤生长，而在后期则转变成一个肿瘤促进因子。早期，TGF-β家族受体下游的信号转导分子Smad蛋白可调控几种凋亡基因的表达，包括DAPK，GADD45β，BIM，SHIP，从而引发细胞凋亡。TGF-β及其家族的其他成员对细胞衰老有重要影响，并且可以抑制肿瘤血管的生成。

晚期，大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原递呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞内TGF-β受体或其下游的Smad基因突变积累，其抑制作用减弱。并且TGF-β信号促进上皮细胞间质转型（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），这个过程使具有极性的上皮细胞转化为具有活动能力的间质细胞，从而获得侵袭和迁移的能力，这个转化过程在肿瘤的发生、恶化及转移中非常重要。肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因，实体瘤患者中高达90%的患者死于肿瘤转移。