研究显示，患有心血管基础疾病的患者感染COVID-19时，往往面临进展为危重疾病的风险，应及时考虑奈玛特韦/利托那韦等药物治疗。然而在作用机制上，奈玛特韦/利托那韦对多种药物代谢酶和转运体具有调节作用，使其在真实世界的应用中较为复杂，不适宜的药物联用可产生不良反应。
对于房颤、肺栓塞、深静脉血栓等慢性心血管疾病患者来说，一般情况下，需长期接受抗凝药物（如利伐沙班）的治疗。而一旦患者也被诊断为COVID-19，是否可以联用奈玛特韦/利托那韦则成为大家共同关注的话题。
本文将围绕利伐沙班和奈玛特韦/利托那韦联合应用的可行性展开探讨，并邀请中国医学科学院阜外医院朱俊教授、首都医科大学附属北京安贞医院万钧教授、上海交通大学仁济医院顾智淳教授分别从房颤、静脉血栓栓塞及药学角度进行相关点评，以飨读者。
联用受限，COVID-19患者抗凝管理困境
随着EPIC-HR试验结果的公布，奈玛特韦/利托那韦获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA），COVID-19治疗指南也强烈推荐使用奈玛特韦/利托那韦治疗非住院新冠病毒感染患者。数据显示，高危患者在出现症状5天内使用奈玛特韦/利托那韦可降低88%的住院或死亡风险[1]。
在药物机制上，利托那韦为细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂，可以抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，以确保同时服用的奈玛特韦维持稳定的血药浓度。此外，体外和体内研究表明，利托那韦可以显著抑制或诱导其他几种CYP450酶（如CYP2C9和CYP2J2）以及多种转运体，这使得奈玛特韦/利托那韦在与部分药物的联用中会出现药物相互作用，进而产生药物暴露量升高/降低相关的不良反应。
与此同时，COVID-19患者因心血管系统的合并疾病，发生心律失常和静脉血栓栓塞的概率较高，而经相关研究的验证，肝素类似物被推荐为预防血栓栓塞的有效干预措施[2]；而对于诊断为COVID-19、同时接受慢性口服抗凝治疗的心血管疾病患者来说，奈玛特韦/利托那韦和口服抗凝药物均成为患者的需求用药，由此引发了临床治疗的难题。
此前有报告称，在健康受试者中，高剂量的利托那韦（600mg bid）会使利伐沙班的全身暴露量增加153%，血浆中利伐沙班的浓度增加会导致患者的出血风险增加，因此建议避免奈玛特韦/利托那韦与利伐沙班同时使用。但实际上，对于COVID-19患者的抗凝管理仍缺乏直接的研究证据。直到2022年10月，一项基于生理药代动力学建模的研究重新评估了奈玛特韦/利托那韦联用利伐沙班的安全性问题，为这一困境带来了突破[3]。
构建PBPK模型，为利伐沙班的临床决策提供参考
在这项报道中，研究者基于利伐沙班的生理药代动力学（PBPK）构建了利托那韦PBPK模型，并在临床推荐剂量方案下对肾功能正常或受损的虚拟受试者预测利伐沙班和利托那韦之间的疾病-药物-药物相互作用(DDDIs)。如图1，a/c为模拟一般人群（20-65岁），b/d为老年受试者（65-85岁），a/b为肾功能正常患者，c/d为中度肾功能损害患者。
研究者对肾功能正常和中度肾功能损害患者分别模拟常用的20mg和15mg利伐沙班剂量，灰色部分代表5天的利托那韦100mg bid治疗，曲线为利伐沙班的血浆浓度，其中249ng/ml和44ng/ml来源于既往II期研究中利伐沙班稳态时的最大和最小血浆浓度。
结果显示，在奈玛特韦/利托那韦治疗的同时，4个虚拟人群的利伐沙班浓度升高（图1），在肾损害的老年受试者中影响更为显著，模拟大出血风险达24.03%。而在停用奈玛特韦/利托那韦治疗后的第4天，利伐沙班的过度暴露则可恢复正常。同时，对降低剂量（10mg）利伐沙班的模拟结果显示，剂量调整不仅使利伐沙班的全身暴露量在有效范围内，而且可以降低全部4组人群约一半的出血风险（降低程度分别为42%、52%、56%、56%）（表1），在一定程度上提示了联合应用的可能性。
图1 PBPK模型下利伐沙班的血浆浓度
表1 不同利伐沙班和利托那韦剂量下的AUC和出血风险
专家点评
房颤 朱俊教授
中国医学科学院阜外医院心内科急重症中心
具有卒中和体循环栓塞风险的患者应该使用适当的抗凝药物，使用NOAC时应该保持其用药依从性，无特殊理由不应停用或间断使用。对于合并了新冠病毒感染的房颤患者，需要权衡患者的各种风险，合理调整药物治疗。由于目前缺乏合并用药的临床数据，因此提出以下建议，但尚需在临床中进一步证实：
- 权衡患者新冠病毒感染加重的危险因素，确定患者是否有奈玛特韦/利托那韦的明确适应证，即发病5天内有成为重症危险因素的轻中型新冠病毒感染。不符合此适应证的患者，不应使用奈玛特韦/利托那韦。
- 若为普通型新冠病毒感染的房颤患者，是否可使用其他对抗凝药物影响较小的药物，如阿兹夫定。
- 若同时有新冠病毒感染加重与房颤卒中的危险因素，必须使用奈玛特韦/利托那韦，考虑有无临时替代的可行性，即将利伐沙班换为低分子量肝素。可在最后一剂利伐沙班24小时后开始服用奈玛特韦/利托那韦，同时开始皮下注射低分子量肝素，剂量可根据体重调整，每24小时注射一次，直至停止使用奈玛特韦/利托那韦后72小时恢复利伐沙班。这一替代治疗需在医院进行。
- 若无替代可能，可在严密监测下将利伐沙班剂量减半（原20mg/日改为10mg/日，原15mg/日改为7.5mg/日）。利伐沙班减量24小时后开始服用奈玛特韦/利托那韦。在停用奈玛特韦/利托那韦72小时后恢复原来使用的利伐沙班剂量。此间要严密观察患者有无出血等病情变化。最好能有因子Xa活性的监测，以协助确定是否可继续服用利伐沙班或是否需要调整剂量。
再次说明，以上建议缺乏临床数据的支持，需要在有经验的医生指导下，根据患者的具体情况来确定，并需就使用的疗效和安全性方面的考虑与患者及其亲友进行充分沟通。患者在新冠病毒感染期间，也可能出现全身各器官的功能障碍，如肾功能不全加重。此时更应动态评估患者的情况，以确定抗凝治疗的策略。
静脉血栓栓塞 万钧教授
首都医科大学附属北京安贞医院呼吸与危重医学科主任医师
利伐沙班是目前国内较为常用的口服抗凝药物，以其用药便利、疗效确切而得到广泛运用。在当下，新型冠状病毒感染流行，抗病毒药物：奈玛特韦/利托那韦在早期轻型、普通型患者中运用可减少重症化比率，有证据提示当其与利伐沙班联用时，利伐沙班的血药浓度会增加，出血风险会增加。因此在患者人群上选择上，应避免选择肾功能不全患者，以避免药物代谢障碍而加重出血。
另外，每日10mg的剂量出血倾向显著低于每日15mg与20mg，为预防新冠感染者血栓形成，利伐沙班10mg相对安全，也有待真实世界更多的观察和循证证据的进一步验证。
药学 顾智淳教授上海交通大学仁济医院药学部
奈玛特韦/利托那韦片是一种复方制剂，由奈玛特韦和利托那韦两种成分组成。其中，奈玛特韦是一种新冠病毒主要蛋白酶Mpro的拟肽类抑制剂，通过抑制主蛋白酶Mpro，阻止新冠病毒的复制，发挥重要的抗病毒作用。奈玛特韦和利托那韦均为CYP3A4和P-gp的抑制剂，和诸多药物存在明确的药物相互作用。
2022年10月，JACC发表了一篇重要综述，详细列举了奈玛特韦/利托那韦和常见心脑血管疾病药物之间的相互作用问题。涉及抗凝药物，由于华法林和四种直接口服抗凝剂（DOACs）均为CYP3A4和/或P-gp的底物，与奈玛特韦/利托那韦存在明确的药物相互作用，可不同程度的提高上述抗凝药物的血药浓度，增加出血风险。
临床在长期抗凝患者启用奈玛特韦/利托那韦前需充分评估患者肝肾功能、血栓和出血风险，优选与奈玛特韦/利托那韦不存在药物相互作用的抗凝药（如依诺肝素等低分子肝素类），当必须继续使用口服抗凝药，且肾功能（CrCL>50ml/min）允许的情况下可以考虑减低剂量的策略（如达比加群110mg、利伐沙班10mg、阿哌沙班2.5mg、艾多沙班30mg）。
其中，利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦的合并使用具有明确的药代动力学数据支撑，在肾功能正常的人群中，奈玛特韦/利托那韦联用10mg利伐沙班与标准剂量利伐沙班的AUC相仿，可安全使用。但该方案不推荐用于中度肾功能不全或老年人群。
一般情况下，当奈玛特韦/利托那韦停用3天后可恢复至原有的抗凝方案。
总之，奈玛特韦/利托那韦与众多心脑血管疾病药物存在相互作用，药物方案的优化应综合患者感染状态、心脑血管危险因素、肝肾功能等权衡考虑；用药过程中，应严密监测药物治疗的相关指标、动态调整方案，确保患者用药安全有效。
请注意，用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险时，利伐沙班在中国的获批剂量是20mg每日一次，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。参考文献： [1] Hammond J, et al. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. [2] Barnes GD, et al. J Thromb Thrombolysis.2022;54(2):197-210 [3] Wang Z, et al. Clin PharmacolTher. 2022 Oct;112(4):803-807.
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