胎盘部位滋养细胞肿瘤

关键点

1.胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）是一种特殊类型的妊娠滋养细胞肿瘤，组织学起源于胎盘种植部位的中间型滋养细胞。

2.PSTT多继发于足月妊娠，主要临床表现为不规则阴道出血。

3.血hCG轻度升高或正常。

4.PSTT多数无转移，领后良好。

5.PSTT对化疗相对不敏感，手术切除子宫是主要的治疗手段。

胎盘部位滋养细胞肿瘤（ site tumor/PSTT）是一种特殊类型的妊娠滋养细胞肿瘤，组织学起源为胎盘种植部位的中间型滋养细胞，临床相对罕见。

PSTT主要发生于生育年龄，可以继发于各种类型的妊娠。临床病程多为良性经过，病灶多局限于子宫,预后较好。尽管接受了手术和联合化疗，PSTT一旦发生转移，预后不良。与其他类型的GTN不同，PSTT对化疗相对不敏感，因此手术是主要的治疗手段，而手术将导致育龄期病人失去生育能力。

【概述】

1.命名1895年最早描述该病为“非典型绒癌（ ）”或“非典型绒毛上皮瘤（ ）”。到1910年美国病理学家James Ewing通过文献复习，对其进行了更深入的病理研究，但未有正式命名。根据1954～1966年的文献，在20世纪五六十年代一度被称为“绒毛膜上皮增殖（-osis）”。直到1976年，等描述了12例这种特殊类型的滋养细胞疾病，将其命名为“滋养细胞假瘤（ ）”，当时认为是一种良性疾病。之后等发现该病具有恶性行为，并可发生远处转移并导致病人死亡。因此，1981年和Young将该病易名为“胎盘部位滋养细胞肿瘤（ site tumor,PSTT）”，以描述其病理特征和恶性潜能。1983年WHO正式命名PSTT，并沿用至今。据文献综述，自1976至2016年，已有超过500篇文献对PSTT进行了报道，但多为个例报道和临床病例回顾分析，有关其分子遗传基础和发病机制的研究很少。

2.流行病学 PSTT临床相对罕见，约占全部GTN的1％～2％。英国回顾30年妊娠滋养细胞疾病（GTD）病例，PSTT占所有GTD的0.2％;根据北京协和医院的资料，该院1998年4月至2013年4月期间共收治GTN病人2086例，其中绒毛膜癌984例，侵蚀性葡萄胎1037例，例，上皮样滋养细胞肿瘤8例，PSTT占全部GTNM2.73％。

在既往的报道中，因为PSTT较少见,临床表现不典型,HCG升高不明显，临床医生对其认识不足，往往易造成误诊、漏诊，所以PSTT的发病率可能被低估了。近年来随着临床医生和病理医生对PSTT精准诊断认识的逐渐提高，以及各种影像学诊断手段的应用，PSTT的诊断水平有所提高，确诊率也有所增加。

【发病机制】

PSTT的发病机制尚不明确。遗传学分析为PSTT的发病机制研究提供了一些线索。PSTT的基因型多为二倍体,但也有少数病例发现存在四倍体。Hui等发现PSTT病人的前次足月妊娠大多数为女性胎儿，89％（23/26）病例组织的染色体核型分析结果为XX，提示PSTT的形成需要功能性的父源性X染色体（Xp）的存在,并推测Xp可能的两个作用机制为：①Xp上存在癌基因，如Esxl、Pem、MYCL2、IAP等;②功能性X染色的含量异常。他们在后续的研究中扩大了样本量，进^步验证了功能性的Xp与PSTT发病的关联性。

分子生物学研究发现,PSTT组织中P53，EGFR和Ki-67高表达，bcl-2不表达，提示p53失活,EGFR和Ki-67的上调可能在肿瘤的发生和增殖中起到一定作用。与正常的中间型滋养细胞（IT）相比，PSTT中病理性IT的Ki-67染色指数明显增强，同时表达各类细胞周期蛋白（）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），并且p53阳性细胞与 A阳性细胞的分布区域比较一致。Nagai等分析了12例PSTT病例中p53的表达情况，发现FIGO（ of and ）分期为Ⅱ期及以上的6例病人均有p53表达，而FIGO分期为Ⅰ期的6例病人仅有1例表达p53,提示p53还可能参与了疾病预后。

目前世界范围内首次报道一例PSTT母婴同时发病，提示PSTT可以在宫内经胎盘转移至胎儿。母亲PSTT伴有肺转移，行子宫切除和联合化疗，26个月后痊愈;男婴因PSTT伴多脏器转移，最后死于多器官衰竭。

【组织病理】

1.组织来源 滋养细胞是人体中一种特殊类型的细胞，其特殊性具体表现在组织来源、发育过程、形态变化以及生物学特性等方面。滋养细胞来源于胚胎外层细胞，着床后分化为两层，内层的细胞滋养细胞（，CT）和外层的合体滋养细胞（，ST），也存在中间型滋养细胞（ ，IT）。目前的研究大多认为，ST是由CT分化而来的，IT是这种变化的过渡性细胞。

CT具有增殖分化能力，绒毛表面的CT分化为ST，而绒毛外锚定绒毛的CT分化为IT,IT又可分为三个亚型：绒毛型IT、种植部位IT、绒毛膜型IT。种植部位IT可侵入蜕膜和肌层，浸润并取代子宫螺旋小动脉内皮细胞，进行血管重塑，以增加胎盘血供，而当IT异常侵入到子宫肌层时，形成PSTT。

与其他类型的滋养细胞疾病（葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌）源于细胞滋养细胞（CT）及合体滋养细胞（ST）的异常增生不同，PSTT源于种植部位中间型滋养细胞（IT）的异常异常增生。

2.病理 PSTT的生长方式多样，可呈结节息肉型、实质性肿块型或弥漫浸润型。肿瘤平均直径为5cm。肿瘤切面多呈黄色或褐色，组织软脆，可有局灶性出血及坏死，但无绒癌样的广泛出血坏死。

PSTT镜下特征为肿瘤组织几乎全部由中间型滋养细胞（IT）组成，几乎没有典型的细胞滋养细胞（CT）和合体滋养细胞（ST），没有绒毛结构。瘤细胞通常由弥漫一致的单核细胞组成，多核巨细胞少见,核分裂象不一。最能反映PSTT特点的表现是肿瘤细胞对子宫基层和血管的浸润，这种大的单核瘤细胞可呈单个，也可融合成片状、条索状或岛状。

3.免疫组织化学标志物 免疫组织化学染色显示，PSTT肿瘤组织中50％～100％的细胞人胎盘生乳素（hPL）染色阳性，而人绒毛膜促性腺激素（hCG）阳性的细胞不足10％，强hPL与弱hCG的免疫组化染色可作为PSTT相对特征性的标志，用于鉴别诊断。

近年来，随着胎盘分子病理的研究进展，发现PSTT肿瘤组织还可表达p53、、CDKs、Mel-CAM等标志。妊娠相关基质蛋白（PMBP）是中间型滋养细胞的标志物之一，在PSTT病例中阳性率达78％。Shih和利用MIB-1抗体双染色技术，检测Mel-CAM阳性细胞中Ki-67的增值指数，该方法得到的PSTT增值指数约为14％，可用于PSTT的鉴别。Shih后续又提出了一种两步骤模型“”,利用p63、hPL和Ki-67染色，以鉴别不同种类的滋养细胞疾病HLA-G染色阳性是中间型滋养细胞相对特异的标志,有助于PSTT与其他类型GTN相鉴别。抑制素（）染色有助于PSTT与子宫肉瘤以及上皮性癌的鉴别。

【临床表现】

PSTT多发生于生育年龄女性，平均年龄34岁；PSTT可继发于各种类型的妊娠，包括足月妊娠、葡萄胎、自然流产、人工流产、异位妊娠等，其中足月妊娠最为多见。文献综述，PSTT，有61％继发于足月妊娠，12％继发于葡萄胎，9％继发于自然流产、8％继发于人工流产，2％继发于其他妊娠相关疾病，另外有8％原因不明。

PSTT病人临床症状缺乏特异性，常见症状包括不规则阴道流血、停经、子宫增大等，其他并发或继发症状还有子宫穿孔、肾病综合征、高催乳素血症等。

大多数PSTT临床进程表现缓慢，病灶局限于子宫，预后较好。但有约10％～15％的病例发生子宫外转移，常见的转移部位包括阴道、肺、肝等。一旦发生转移，尽管接受了手术和联合化疗，预后不良。

【诊断及鉴别诊断】

1.诊断 PSTT的临床表现不典型，容易误诊、漏诊。临床确诊需要结合病史、病理学、血清学及影像学等辅助检查综合判断。

常用的辅助检查有：

（1）血清hCG测定：多数阴性或轻度升高，范围在2～/ml不等，80％不高于/ml。超过35％的PSTT病人血清游离hCG-β亚单位呈阳性、高糖化hCG（HCG-H）阴性或低水平、尿β核心片段阳性。这些血清学检查均有助于PSTT与绒癌及其他滋养细胞肿瘤相鉴别。

（2）血HPL测定：一般为轻度升高或阴性。

（3）超声检查：是常用的辅助诊断方法。二维超声提示子宫增大，腔内未见胚囊，子宫肌层内多个囊性结构或蜂窝状低回声区或类似子宫肌瘤的回声，或腔内见光点紊乱区。彩色多普勒提示肌壁间蜂窝状回声内血流丰富，呈低阻血流图像。

（4）其他影像学检查：CT对肺部转移灶有很高的敏感性，主要用于肺转移的诊断；MRI多用于对子宫和盆腔病灶的诊断。在MRI图像上精确定位，尤其适用于要求保留生育功能的子宫孤立病灶的PSTT年轻病人，为保守性治疗提供依据。PET-CT敏感性高，多用于判断有无全身转移和复发后评估，但费用较高，不作为常规检查。

（5）宫腔镜和腹腔镜诊断性检查：需要与其他妊娠相关疾病鉴别，如胎盘残留、异位妊娠等；对无法经过诊刮确诊的局限在子宫腔或子宫壁的占位，可经宫腔镜、腹腔镜或宫-腹腔镜联合切除病灶或活检，获得组织病理，以明确诊断。

（6）染色体核型检查：大部分的胎盘部位滋养细胞肿瘤是二倍体，少数四倍体。

（7）组织学诊断：组织病理学诊断是金标准，同时进行免疫组织化学染色和其他滋养细胞肿瘤鉴别。

2.鉴别诊断 PSTT需要与绒癌、胎盘部位过度反应（EPS）、胎盘部位结节（PSN）、上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）等滋养细胞疾病进行鉴别。与其他类型的GTN相比，PSTT有其特异性：病灶以坏死性病变为主，而非出血性病变，这是由于PSTT的血管受累程度不如其他GTN明显；其他类型GTN中合体滋养细胞（ST）增殖旺盛，可分泌大量hCG，血清hCG水平明显升高，而PSTT由中间型滋养细胞（IT）组成，仅能分泌少量hCG，其血清hCG升高不如其他类型GTN明显。但鉴别需要病理和免疫组织化学染色。

同时，PSTT还需与其他妊娠相关疾病相鉴别。足月产后以及流产后hCG轻度升高，发现宫腔占位，需与胎盘和妊娠物残留鉴别，需要诊刮或宫腔镜检查，停经后阴道出血，或不规则阴道出血，hCG升高，超声发现子宫肌壁间，尤其是位于宫角的血供丰富的病灶，还需要与异位妊娠鉴别。近年随着二胎政策放开，剖宫产切口妊娠发病率增加，剖宫产切口部位PSTT也有报道。

对于hCG正常的宫腔占位，还需与黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜息肉等鉴别。

3.临床分期 PSTT的临床分期采用FIGO解剖学分期，但WHO/FIGO预后评分系统不适用PSTT。

【治疗】

1.手术治疗 PSTT对化疗不敏感，手术是主要的治疗手段。首选全子宫切除术，因卵巢镜下转移率仅为3％，故卵巢外观无异常者可以保留卵巢，特别是绝经前希望保留卵巢功能的病人。对于无高危因素的PSTT病人，全子宫切除后不必给予任何辅助治疗。

2.化疗 与其他妊娠滋养细胞肿瘤相比，PSTT病人对化疗不敏感，一般作为手术后的辅助治疗。化疗指征为：①有高危因素（距前次妊娠时间＞2年、有丝分裂指数＞5个／10HP、肌层浸润深度＞1/2、脉管受累）的Ⅰ期病人；②Ⅱ期及Ⅱ期以上的PSTT病人；③保守术后可疑有残余肿瘤病人；④远处转移、术后复发或疾病进展病人。一般认为对于FIGOⅠ期低危病人术后可不予化疗，Ⅱ期及Ⅱ期以上的病人应给予辅助性化疗。

由于PSTT对化疗不如妊娠滋养细胞肿瘤敏感，不主张单药化疗，推荐首选EP-EMA方案和EMA-CO方案，实施化疗的疗程数和巩固化疗原则同高危GTN。

3.放疗 在姑息治疗中有一定疗效，但非一线选择，仅推荐用于局部、孤立的复发病灶病人，对于盆腔残余灶，放疗联合手术和化疗可能有一定好处。放疗必须个体化。

【预后相关因素】

妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分不适用于PSTT。目前认为，FIGO分期是PSTT最重要的预后因素。局限于子宫的PSTT病人治愈率达95％，病灶扩散到子宫外的存活率约为75％。

影响PSTT预后的高危因素有：① FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期；②有丝分裂指数＞5个／HPF;③距先前妊娠＞2年；④具有子宫外转移病灶。另外，年龄≥40岁、β-hCG＞/L、肿瘤体积较大、肌层浸润深度＞1/2、脉管受累、大面积肿瘤出血坏死、出现肾病综合征、高血压、红细胞增多症、脾大等并发症等都提示预后不良。

【随访】

和其他GTN一样，PSTT治疗后也应随访。一般建议，第1年每3个月随访1次，然后每6个月1次至3年，此后每年1次直至5年，以后可每2年1次。随访内容同GTN，由于通常缺乏肿瘤标志物，临床表现和影像学检查在随访中的意义相对更重要。

尽管大部分PSTT病人血清hCG阴性或轻度升高，但目前多数学者还是建议通过血清hCG水平的测定来监测治疗的疗效和疾病是否复发。即使β-hCG水平很低，可能疾病仍有进展。对于β-hCG无法检测或低血清水平，尿β-核心片段或β-hCG也是一种好的监测方法。磁共振（MRI）对胎盘部位滋养细胞肿瘤病灶的监测具有较高的敏感性，因此在胎盘部位滋养细胞肿瘤的随访中MRI具有一定的重要性。

【临床特殊情况的思考和建议】

1.PSTT保留生育功能治疗 PSTT病人大多是年轻妇女，渴望保留生育功能。尽管大多数PSTT呈良性临床经过，预后良好，但由于其特殊的原发部位和生长方式，以及对化疗的不敏感性，对保留生育功能的治疗带来了极大的挑战。PSTT本身发病率极低，缺少循证医学证据指导，对PSTT保守性手术治疗的适应证、方法及对预后的影响等均无统一认识。目前认为，PSTT保留生育功能的治疗仅适用年龄＜40岁、渴望保留生育功能、病灶局限子宫的Ⅰ期病人；术前除外其他不孕因素，并保证术后能够密切随访的PSTT病人。

2.保留生育功能治疗的方法 经腹或腹腔镜子宫病灶切除术＋子宫重建术±术后化疗；对病灶较小、且局限于内膜无肌层侵犯的PSTT可在宫腔镜下行病灶切除±术后化疗：术前对于病灶大、血管丰富、hCG水平较高的PSTT病人可行子宫动脉栓塞治疗，或新辅助化疗后手术。术前影像学评估很重要，确定病灶范围和定位；充分和病人及家属沟通，知情同意，告知其残留、复发的风险；术中对病灶切缘进行冰冻病理检查，保证病灶切缘阴性；术后根据高危因素选择是否辅助化疗。

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