钙离子浓度变化与调节 节选八
⒈ 胞外骨钙与血钙的调节
在细胞外的体液和血液中，钙离子的调节和平衡主要受两种激素相互作用。一种由甲状旁腺分泌的甲状旁腺素 (PTH)，肠钙吸收不良或饮食中缺乏钙，人体就会出现生理性钙透支、血钙水平下降到一定阈值时，就会促使甲状旁腺分泌甲状旁腺素。甲状旁腺素具有破骨作用，将骨骼中的钙反抽调出来，它促进溶骨抑制成骨，使肾对钙的重吸收增加、排除减少，从而增加细胞外游离钙离子浓度；另一种是当血钙水平增高时由甲状腺C细胞分泌降钙素，降钙素的生理作用是抑制骨吸收，同时抑制甲状旁腺激素和活性维生素D的活性，它抑制钙的重吸收、促使钙盐沉积骨基质以降低血钙水平。
骨骼通过不断的成骨和溶骨作用使骨钙与血钙保持动态平衡。
⒉ 胞外与胞内Ca2＋的交换
胞外Ca2＋与胞浆Ca2＋的交换包括胞外Ca2＋的内流和胞浆Ca2＋的外排。
⑴ 细胞外Cao2＋的内流
细胞膜有两类内流的钙通道，当膜去极化或受激动剂作用时,即可引起钙顺着电化学梯度的内流。电压依赖性钙通道(VDC)： 其活动受膜电压变化的影响，当膜去极化时,可以使VDC开放，从而发生钙内流。受体操纵性钙通道(ROC)：当递质、激素或激动剂激发受体后,可引起受体操纵性钙通道开放,促进钙内流。
⑵ 细胞内Cai2＋的外排
钙外排途径主要有两种, 钙泵与Na＋-Ca2＋交换体。
钙泵：由于Ca2＋泵活性依赖于ATP与Mg2+的结合，所以又称为Ca2+-Mg2+-ATP酶。Ca2+泵分布在细胞质膜,线粒体内膜,内质网样囊膜上，细胞内Ca2+的排出是由质膜Ca2+泵完成的。质膜Ca2+泵逆浓度梯度将Ca2+排到细胞外或使其进入细胞器中。逆电化学梯度外排需要耗能、消耗三磷酸腺苷(ATP),每消耗1 mol/L ATP可转运2 mol/L Ca2+。钙泵在钙外运中以及在内质网／肌质网的钙摄取或释放中起着重要作用。
Na＋/Ca2＋交换体：Na＋／Ca2＋交换体主要存在于胞浆膜、细胞器膜，以Na＋出入细胞的方向作为钠钙交换电流的方向，钠钙交换体(NCX)具有正向型和反向型两种状态， 正向型的功能是按3 Na＋：l Ca2＋模式与3个Na＋结合，然后通过NCX变构将Na＋转运到细胞内，接着与细胞内的1个Ca2＋结合，再由NCX变构将Ca2＋转运出细胞外。反向型的功能是以1Na＋：lCa2＋模式转运Na＋外排Ca2＋内流。
胞浆膜上的Na＋-Ca2＋交换体参与了细胞内钙的内运和外排。
⒊ 胞内细胞器与胞浆Cai2＋的调节
胞内细胞器主要包含内质网(ER)／肌质网(SR )和线粒体，细胞内Cai2＋既可以游离钙形式贮存于细胞器，也可以蛋白结合钙的形式贮存于细胞器。细胞器Cai2＋浓度高于10－3mol/L，称为"钙库"理所当然。细胞内Cai2＋与蛋白结合的缓冲物可降低胞浆Cai2＋，也可由结合状态解离Ca2＋而提高胞浆游离Cai2＋，使细胞内钙保持动态平衡。
⑴ 内质网／肌质网Cai2＋的释放与摄取
①内质网／肌质网Cai2＋的释放 ER/ SR具有三磷酸肌醇(IP3)和雷诺丁受体(RyR)两种钙释放通道，两者对Cai2＋的释放机制不同。IP3的主要功能是引发内质网储存的Ca2+转移到细胞浆中，使胞浆中游离Cai2＋浓度升高。静止期细胞内游离钙的浓度水平很低，保持在10-8～10-7mol/L，当细胞内游离钙离子的浓度上升到10-6 mol/L的水平时，就会诱发细胞反应。这样，细胞浆中的Cai2＋浓度的少量升高就会诱导细胞反应，造成这种上升的原因是细胞器钙库储存的钙离子被释放，而不需要细胞外大量的Ca2+。
Rouxel［3，p209］认为IP3R有低亲和态受体(RL)和高亲和态受体(RH) 两种状态，使前者激动时才能引起Ca2＋释放。当胞浆Cai2＋较低时，IP3R由高亲和态转变为低亲和态，从而使Cai2＋释放；当胞浆内Cai2＋升高到一定程度时，低亲和态又转变为高亲和态，Cai2＋停止释放。如此反复，形成了细胞内钙振荡和钙波。
钙释放通道中的另一RyR［3,p210］为跨膜蛋白，RyR离子通道存在于多种细胞中。其C末端四叶式结构形成钙离子通道，Ca2＋结合位点分布在游离于胞浆中的N末端上。当电压依赖性钙通道开放，少量内流Ca2＋与RyR上的Ca2＋结合位点结合而触发ER／SR释放Ca2＋。于是产生钙诱发钙释放(CICR)的机制，大量Cai2＋从ER/SR内释放出来。
②内质网／肌质网Ca2＋的摄取 ER/SR膜中也存在着一种Ca2＋-ATP酶，此Ca2＋泵被激活后，从胞浆中摄取Cai2＋进入ER/SR，对Cai2＋的主动摄取既有助于ER/SR储存大量的Cai2＋，又可以迅速降低胞浆中Cai2＋的浓度，使肌肉得到舒张。肌浆网Ca2＋摄取主要由Ca2＋泵来完成.肌浆网Ca2＋释放主要由IP3R受体系统和RyR受体系统调控。
③IP3R 和RyR 两系统的关系［3，p211-2］IP3R和RyR两者在结构和功能上有很大的相似性；它们都为跨膜蛋白，都由四个相同的亚单位组成的四叶式结构，均含钙通道，均需Ca2＋参与。但它们也有很大的区别，分属两个不同的系统：a.两者具有不同的特异性激动剂和拮抗剂。IP3、肝素分别激动、拮抗IP3R；咖啡因、环腺苷二磷酸核糖、普鲁卡因、钌红等分别激动和拮抗RyR；b.它们适宜的pH值不一样：IP3R碱性环境下活性较高，pH值为9.0～9.5；RyR碱性环境下活性较低，pH值6.7为最适，；c.两受体对钙的敏感性也不一：正常情况下，一个系统处于“备用”状态，另一系统作启动。在意外情况下，一个系统出现故障，另一个系统可启动以保证细胞的正常信号传导。
⑵ 线粒体Cai2＋的摄取与释放
梁晚益等［4，p357］研究认为，线粒体具有完整的一套Ca2+转运系统。线粒体Cai2＋摄取有两条路径： a.Cai2＋单向转运体(MCU)；b.快速摄取模式(RaM)。单向转运和快速摄取形成线粒体Ca2＋内流机制；线粒体钙释放也有三条途径：a.钠离子依赖性释放途径；b.钠离子不依赖性释放途径；c.线粒体通透性转换孔(PTP)。单向转运和快速摄取形成线粒体Ca2＋内流机制；钠依赖与钠不依赖外流及通透性转换形成线粒体Ca2＋外流机制。
①线粒体Cai2＋摄取［4，p357］ Ca2＋单向转运体是线粒体Cai2＋摄取途径，Ca2＋先与线粒体外膜上的转运激活位点结合，激活转运位点导致粘合大量Ca2＋，然后Ca2＋通过单向转运体转运进线粒体内。
快速摄取模式是线粒体另一摄取Cai2＋的途径，线粒体能随着胞浆Cai2＋浓度脉冲式的变化而非常快速地摄取Cai2＋，故被称为快速摄取模式。快速摄取模式对Ca2＋的转运是通过一种转运复合体进行的，转运复合体对Ca2＋的传导性，具有周期性变化的特点。转运复合体在静息状态时对Ca2＋的传导性较高，当一个Ca2＋脉冲所导致的线粒体外Ca2＋浓度升高时，转运复合体摄取Ca2＋，同时传导性随即降低。当脉冲结束线粒体外Ca2＋浓度下降时，传导性又重新升高，准备下一轮脉冲摄取Ca2＋。
②线粒体Cai2＋释放［4，p358］ Na+依赖性Ca2＋释放是指线粒体内的Cai2＋与胞浆的Na+， 以Ca2＋／n Na+（n≤2）的方式进行交换，Cai2＋外流进入胞浆，Na+则进入线粒体内。Na+不依赖性Ca2＋释放的实质，是一种Ca2＋/nH＋（n≥2）交换转运，所有组织都具有Na+依赖性与不依赖性Ca2＋释放两条路径，但还存在一定的组织差异性。
线粒体通透性转换孔是一种Cai2＋释放途径，它的实质是一种通道复合体。lchas（1997）研究表明PTP具有亚通透、高通透和关闭三种状态。
当线粒体Cai2＋浓度与pH都升高时PTP转为亚通透状态，即进行Ca2＋诱导性Ca2＋释放（CICR)。除此之外它还具有以下特点：a.在亚通透状态下，线粒体只允许小于300Da分子量的物质自由进出；b.不导致线粒体肿胀；c.受胞浆或线粒体悬浮介质中Ca2＋脉冲速率的间接调控而与Ca2＋浓度无关。
高通透状态的线粒体通透性转换(MPT)，它与调节细胞死亡有关。当发生MPT时，线粒体允许小于5000Da分子量的物质自由进出，Ca2＋全部释放，膜电位完全永久消失，线粒体肿胀破坏。
③线粒体Cai2＋对细胞生死的调节［4，p359］ 最新研究表明线粒体钙超载是细胞死亡的根本原因。不论何种原因产生的胞质钙浓度升高，都可能首先导致线粒体钙积聚与超载，并最终使线粒体PTP持久开放，线粒体肿胀破坏，大量Cai2＋释放，细胞能量耗竭。导致多种蛋白水解酸、磷脂酶激活，使细胞膜崩解、细胞坏死。另一种情况，线粒体Ca2＋升高时，如果PTP只是短暂的开放，并且线粒体能够维持细胞能量的供应，细胞不会马上坏死。一旦线粒体释放凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等破坏性分子, 两者其一便会导致细胞凋亡。
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