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三羧酸循环的过程与酶（一）

三羧酸循环（TCA cycle）也叫柠檬酸循环或Krebs循环，一共8步。它是将乙酰辅酶A彻底氧化分解，生成二氧化碳的过程，属于分解代谢的第三阶段。

三羧酸循环的第一步是辅酶A与草酰乙酸缩合，生成柠檬酸。由柠檬酸合酶（citrate (Si)-synthase）催化，乙酰辅酶A的高能硫酯键水解推动反应进行。此酶是三羧酸循环的第一个关键酶，受ATP、NADH、琥珀酰辅酶A和长链脂肪酰辅酶A抑制。ATP可增加对乙酰辅酶A的Km。

柠檬酸合酶催化的反应过程

柠檬酸合酶以前的编号是EC4.1.3.7，但后来酶学委员会修改了分类规则，现在的编号是EC2.3.3.1，即看作乙酰基转移酶。氟乙酰辅酶A可形成氟柠檬酸，抑制下一步反应的酶，称为致死合成。氟乙酰胺、氟乙酸是其前体，以前曾用于杀虫剂和灭鼠药，但因流毒无穷，早已禁用。

氟乙酸的致死合成

氟乙酰胺剧毒，杀虫杀鼠固然立竿见影，但具有二次毒性，动物吃了死老鼠也会中毒，而且毒性可由污水传播，在植物体内滞留数月甚至数年（临床荟萃，2001）。这简直比欧阳锋的蛇毒还要可怕。

氟乙酰胺导致二次中毒相关文献

我国1982年禁止将氟乙酰胺用于灭鼠药，但在80年代末，含有氟乙酰胺的“邱氏鼠药”却红极一时。1992年，五位灭鼠专家揭露邱氏鼠药含有氟乙酰胺，却被生产者起诉侵犯名誉权。法院一审悍然判决原告胜诉，学界哗然，此即为90年代最为著名的科技官司，与有机锗案一起被戏称为“南猪北鼠”。

三羧酸循环的第二步是柠檬酸转变为异柠檬酸。催化这个反应的顺乌头酸酶（aconitase）含有铁硫簇（4Fe-4S），属于非铁卟啉铁蛋白。铁硫簇在催化过程中与底物结合，并参与催化过程。

这一步看起来像是一个异构反应，但其实顺乌头酸的编号是EC4.2.1.3，属于裂合酶，正式名称是aconitate hydratase。这其实是两个连续的反应，先脱水，再加水，都由一个酶催化。其中间产物顺乌头酸可以稳定存在，也可以分离出来，所以不能看作异构反应的过渡态复合物。因为过渡态是不稳定的，寿命大约在皮秒级别，而且无法分离出来。

前面提到，氟柠檬酸可以抑制这一步反应。其机制是氟柠檬酸被顺乌头酸酶催化，形成4-羟基-反乌头酸，然后与酶紧密结合。这种结合非常牢固，所以其毒性很强。但研究发现，这种结合并非不可逆的共价结合，加入百万倍的异柠檬酸可以使酶活性缓慢恢复（Proc Natl Acad Sci U S A. 1996）。所以这是一种竞争性抑制。

顺乌头酸酶催化的反应及其活性中心

三羧酸循环的第三步是异柠檬酸氧化脱羧，生成α-酮戊二酸（α-KG）。这是三羧酸循环中的第一次氧化，由异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）催化，生成NADH，中间物是草酰琥珀酸。这是第二个关键酶，能量高时被抑制。

异柠檬酸脱氢酶催化的反应及其活性中心

细胞质中有另一种异柠檬酸脱氢酶，需NADPH，称为NADP-IDH。它位于胞质溶胶、线粒体和过氧化物酶体，在脂肪酸和胆固醇合成以及防止氧化损伤等过程中发挥重要作用。

NADP-IDH的突变与肿瘤有关。人体细胞质和线粒体中的NADP-IDH分别称为IDH1和IDH2（线粒体中的NAD-IDH称IDH3）。IDH1和IDH2与肿瘤发生有关。目前已经在多种类型的肿瘤中鉴定出人IDH1和IDH2的突变，最常见的是神经胶质瘤，急性髓性白血病（AML），软骨肉瘤和肝内胆管癌。

突变的IDH会失去正常功能，并产生新的功能，将α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG竞争性抑制α-KG依赖性酶，导致代谢改变和表观遗传失调。突变IDH的表达损害各种细胞谱系中的细胞分化，并与其他癌症基因一起促进肿瘤发展。现在第一代突变型IDH抑制剂已进入临床试验，并且已经在IDH2突变型AML患者中显示出令人鼓舞的结果（Clin Cancer Res. 2016）。

IDH突变与肿瘤，引自Clin Cancer Res. 2016

参考文献：

  1. 王三德. 急性氟乙酰胺中毒58例兼症分析. 临床荟萃. 2001(16)3: 138-139.

  2. H. Lauble, et al. The reaction of fluorocitrate with aconitase and the crystal structure of the enzyme-inhibitor complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Nov 26; 93(24): 13699–13703.

  3. Owen Clark, et al. Molecular Pathways: Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1837-42.

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