老年乳腺癌的诊疗新进展

孙丽云，沈赞

上海交通大学附属第六人民医院

　　由于缺乏足够的科学证据，在诊断治疗方面，现行的乳腺癌诊疗指南并不完全适用于老年患者。如何进一步规范老年乳腺癌的诊治策略成为亟待解决的重要问题。本文就老年乳腺癌的诊断及治疗模式如手术、放化疗、内分泌、靶向治疗等结合近年的一些新进展做一述评，为临床工作提供参考。

　　目前欧美等多国常以65岁作为老年人的分界【1】。世界卫生组织则界定60～70岁为低龄老年人；75～89岁为老年人；≥90岁者称高龄老年人。虽然老年人的年龄无法明确界定，但不可否认的是，随着老龄化水平的加剧，老年人罹患乳腺癌的比例正在逐渐增加。在欧美约50%的乳腺癌患者≥65岁，70岁以上患者所占比例甚至可达到30%【2】。而根据《中国肿瘤登记年报》发布的数据显示，2008年我国65岁以上的乳腺癌患者占16.6%，到2030年这一数字将提高到27%。至于病因目前尚无定论，除常见的生殖和激素因素（如初潮早、绝经推迟、未生育、哺乳喂养受限等）外，有研究指出机体免疫力低下、绝经后肥胖也是导致老年乳腺癌高发态势的诱因。与年轻患者相比，老年乳腺癌多表现出“惰性肿瘤”的生物学特性，常以低增殖、高分化者多见【3】，其p53突变率及Ki67抗原增殖指数也相对较低，而激素受体阳性率高，年龄80岁以上的ER阳性率甚至可达72%【4】。尽管如此，老年乳腺癌患者的死亡下降速率仍然低于中青年患者【5】。老年乳腺癌作为一个特殊群体，有其独特的生物学特性，且常伴有多种内科疾病，因此往往被多数临床研究排除在外。鉴于目前有关老年乳腺癌的诊治依据较少，本文通过查阅文献，拟探讨老年乳腺癌诊断治疗的新进展。

　　1　诊断

　　筛查乳腺癌常用的影像学方法有乳腺X线摄影、超声和磁共振成像（MRI）。乳腺超声无放射性是其优点，尤其近年来高频超声的出现提高了非钙化型及致密型乳腺内肿瘤的检出率，但由于超声诊断结果往往依赖于超声医生经验水平的限制，加上老年女性乳腺腺体致密性下降等因素而限制了超声在老年乳腺癌早期诊断上的规范化作用。MRI作为乳腺X线摄影的重要补充，具有极佳的诊断敏感性，但老年人由于乳腺实质退化，内部脂肪成分相对增多，从而对MRI检出乳腺癌形成干扰，尤其不利于微小乳腺病变的发现。近年兴起的MRI功能成像，如磁共振扩散加权成像（DWI）、灌注成像（PWI）、波谱分析成像（MRS）分别从组织水分子扩散运动和物质代谢等方面就乳腺病变的诊断进行了初步研究【6】，结果表明这些新技术有望弥补传统乳腺MRI检查的不足，期待其进一步的研究数据支持应用于老年乳腺癌的诊断。在此前提下国际癌症研究会（IARC）专家组认为乳腺钼靶X线目前仍是降低超过50岁女性乳腺癌死亡率的最佳检查方法。

　　但由于钼靶X线可能产生的一些负面影响，近年来对于其筛查年龄也一直有争议。美国预防工作组（USPSTF）基于8项随机对照临床试验指出乳腺钼靶检查能降低50～74岁乳腺癌患者死亡风险，并发现60～69岁获益最大，但认为＞70岁老年女性钼靶筛查获益证据不足【7】。而IARC发现对于年龄高达74岁的妇女钼靶X线筛查仍有价值【8】。因此2012年在《柳叶刀》杂志上发布的《老年乳腺癌治疗指南》中建议对70岁以上的女性进行乳腺X线筛查时应综合考虑风险与收益【9】。

　　2　手术治疗

　　传统观点认为老年乳腺癌患者预期生命短，手术风险大，因此通常采用单纯内分泌治疗来代替手术治疗。但近年来多项随机试验【10，11】研究结果显示手术治疗能降低老年乳腺癌患者的局部复发率，提高无病生存率，甚至延长其总体生存率。而且随着麻醉技术的进步，老年患者是能够耐受乳腺癌手术治疗的，其手术死亡率往往＜1%【12】，同时最新的保乳手术阴性切缘标准也可使老年患者减免不必要的扩大切除所致的并发症。因此SIOG/EUSOMA（2012）明确指出70岁以上的患者可以接受年轻乳腺癌一样的标准外科治疗。

　　前哨淋巴结活检术（SLNB）在现代外科领域中的作用已开始显现。最新的NCCN指南认为临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者可选择SLNB，但对于SLNB阳性的乳腺癌患者是否行进一步腋窝淋巴结清扫术（ALND）争议较大。Z0011研究【13】及IBCSG23-01研究【14】对临床实践产生了一定程度的影响，这两个研究对前哨淋巴结1～2个阳性或微转移的T1～2期乳腺癌患者进行保乳手术及全乳房放疗，其结果发现SLNB阳性患者继续行ALND与只行SLNB相比，两组的腋窝淋巴结复发率无明显差别，远处转移和总生存方面亦无差别。这提示对于此类前哨淋巴结阳性者可以避免进一步腋窝淋巴结清扫。而针对相关试验设计的局限性，2015年《圣加伦（St. Gallen）乳腺癌国际会议共识》专家认为对于乳房切除术后不行放疗者仍应选择ALND【15】。Martelli等研究【16】发现70岁以上、临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者即使不进行腋窝分期，出现腋窝淋巴结进展的风险也极低，而且也不会影响患者生存。且老年患者由于淋巴结内单核细胞吞噬功能减弱，可能影响染料的滞留，最终影响前哨淋巴结的检出率。因此前哨淋巴结活检术在老年病例中的实际作用变得有限。但对于需要根据腋窝淋巴结状态来决定是否接受放、化疗的老年乳腺癌患者仍可以考虑用SLNB来进行腋窝评估【17】。

　　3　化疗

　　对于老年乳腺癌是否行化疗由于缺乏足够的循证医学证据，目前仍需权衡风险与获益后再决定。一项SEER资料库的回顾性研究【18】分析了4500例65岁以上Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌患者，均接受CMF（环磷酰胺、甲氨碟呤、氟尿嘧啶）方案化疗或包括蒽环类药物的联合化疗，结果显示化疗对于腋淋巴结阴性者的疗效并不佳，但对于腋淋巴结阳性尤其激素受体阴性者获益最大。CALGB-CTSU49907试验【19】显示老年乳腺癌患者接受标准联合化疗（CMF/AC方案）与单药卡培他滨化疗比较，无论在复发生存（PFS）还是总生存（OS）方面，联合化疗组均优于单药卡培他滨组，尤其是受体激素阴性患者获益更大（HR=2.62，P=0.001），此研究70岁以上患者占65%。Aapro等【20】则发现在66～70岁之间既往无心脏病史的患者中使用含蒽环类药物的方案较不含蒽环类药物方案，充血性心衰发生率明显增高。Jones等【21】在65岁以上106例早期乳腺癌患者亚组分析中发现，TC方案（DOC＋CTX）比AC方案（ADM＋CTX）更能延长DFS（70%比50%）和OS（75%比55%），并且两组血液毒性反应未见明显差异。而近期发表在《肿瘤学年鉴》上的一项多中心的、III期临床随机试验【22】结果发现，在65岁以上早期乳腺癌患者中采用多西他赛每周方案与CMF标准化疗方案相比，其毒副反应更多；就药物疗效而言，两组间并无明显差异。因此，笔者认为，对于腋淋巴结阳性、激素受体阴性的老年乳腺癌患者来说，只要身体状况允许，就应该接受辅助化疗；而化疗药物的选择上，不含蒽环类的联合方案如TC或CMF方案可能更适合老年患者。

　　4　放射治疗

　　早期乳腺癌保乳手术联合放疗可取得与改良根治术一样的效果，其有效性已被公认。但考虑到放疗对生活质量的影响，老年乳腺癌中保乳术后是否行放疗目前尚存争议。EBCTCG在2011年系统分析了10801例乳腺癌患者的资料后发现，尽管保乳术后放射治疗对≥70岁者受益较小，但在降低10年复发风险方面差异仍有统计学意义（P=0.0002）【23】。CALGB9343研究【24】中位随访10.5年的更新数据则显示年龄≥70岁、T1N0期、ER阳性、接受他莫昔芬治疗的老年患者，保乳术后行放疗与未放疗者相比，两组的局部复发率分别2%和9%（P=0.0125），但在总生存方面差异则不明显。国际上另一项大样本的随机试验（PRIMEII）【25】也得出相似结论。而最近在JCO杂志上公布的一项研究【26】，发现临床低危管腔（Luminal）A型乳腺癌患者（即年龄大于60岁、T1期、腋淋巴结阴性、肿瘤分级为1或2级）保乳术后仅服用他莫昔芬和他莫昔芬联合放疗相比，其10年同侧乳腺癌复发率无显著差别，分别为1.3%和5%（P=0.42）。虽然目前NCCN指南推荐70岁以上、ER阳性及T1N0期乳腺癌患者保乳术后不需接受放疗【27】，但随着上述研究的深入，将来年龄大于60岁的这部分低危患者也极有可能免于放射治疗，我们期待与它相关的进一步随机分组研究结果。

　　保乳术后放疗的最佳照射模式目前还没定论，大分割全乳照射和加速部分乳腺照射（APBI）是近年来放疗临床的研究热点。已有多个大型随机临床试验【15,28-30】证实与传统放疗分割模式相比，这两种新技术在肿瘤局部控制率及美容满意度方面达到相同的效果，而心脏、肺等重要危及器官的功能障碍风险未见明显上升。且这两种方式大大缩短了治疗时间，并降低了治疗费用，因此上述研究的开展对于老年患者来说将是最适宜进行，也是获益最大的群体。但由于这两项新技术应用时间尚短，其有效性和安全性还缺乏长期足够的临床随访数据，因此在老年患者中的应用还需谨慎。

　　5　内分泌治疗

　　在针对老年乳腺癌的内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂（AI）的出现挑战了他莫昔芬的地位。多项临床试验【31】结果显示，与TAM相比，AI在提高绝经后乳腺癌患者的DFS上更有优势，但OS相差不大。因此美国临床肿瘤学会（ASCO）也推荐AI作为激素受体阳性、绝经后患者的最重要的内分泌治疗药物。由于芳香化酶抑制剂有引起肌肉关节症状、骨丢失/骨质疏松、血脂相关心血管疾病（CVD）等风险，因此在选择药物时既要考虑疗效，也要关注其安全性。2015年中国版《乳腺癌诊治指南与规范》指出使用AI过程中，应每6个月监测1次骨密度，并进行T-评分，对T-评分小于-2.5的考虑为骨质疏松，建议使用双磷酸盐。而已完成的ABSCG-12、Z-FAST等多项试验也均已证明预防性应用双磷酸盐可降低AI骨相关事件的发生。由于甾体类AI（如依西美坦）具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少，所以对发生骨事件风险为中高危者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗。MAP3研究证实，依西美坦组与安慰剂组的CVD事件无差异，进一步体现甾体类AI可降低血脂风险，具有良好的心血管安全性。而新药如氟维司群因为毒性较低，也有人推荐使用。随着内分泌治疗药物的治疗窗逐渐变宽，老年人应该有更新更好的选择。

　　近年来，在老年局部晚期乳腺癌患者中应用新辅助内分泌疗法逐渐引起了人们的关注。已有研究证实其有效率和保乳率与新辅助化疗类似。俄罗斯进行的一项临床随机试验【32】中239例绝经后，ER阳性，T2-3/N0-1或T4N0M0期患者入组，随访34个月，结果显示新辅助内分泌治疗组的保乳手术率（33%）比新辅助化疗组（24%）略高（P=0.058）；亚组分析中ER表达水平高的患者，其总有效率也显示新辅助内分泌治疗组略高（70%比60%，P=0.068），而两组的局部复发率无显著差异；在毒副反应方面，前者也显示出更好的耐受性。之后有研究【33】也发现在70岁以上、激素受体阳性乳腺癌患者中使用新辅助内分泌治疗，能使肿瘤明显缩小（中位肿瘤大小从4.81cm减少到2.12cm），并降低了Ki67增殖指数。IMPACT试验【34】则证明新辅助内分泌治疗药物中，依西美坦的临床客观有效率及保乳率均优于他莫昔芬组（P=0.05）。因此对于不能耐受根治性手术及放、化疗的老年局部晚期乳腺癌，尤其是激素受体阳性者，应用新辅助内分泌治疗可能是一种安全的选择；而在其药物的选择上AI类也表现出了其重要的应用价值。

　　6　分子靶向治疗

　　对于HER2阳性的乳腺癌患者可行抗HER2治疗，如曲妥珠单抗、拉帕替尼单药或联合化疗。HERA试验和NSABPB31/N9831试验等多个中心的研究证明，年龄＞60岁的患者与年轻患者一样也能从辅助化疗加曲妥珠单克隆抗体治疗中获益。但其心脏毒性仍是不可忽视的主要风险。近期在JCO杂志上发表的一项针对老年乳腺癌患者的大型队列研究表明，曲妥珠单抗治疗引起的充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显高于未行曲妥珠单抗治疗者（29%比18.9%，P＜0.001）；且其中存在心脏方面疾病者的风险更高；并认为进一步确认给药频率在降低相关CHF的发生中可能更具有实际意义【35】。另外，英国国立癌症研究所的曲妥珠单抗心脏健康管理指南认为，ACEI可显著降低慢性心衰者的主要心血管病事件及总死亡率，因此所有左室收缩功能异常心衰者，如无禁忌症，必须长期应用ACEI【36】。可见，老年患者在接受曲妥珠单抗治疗时应更谨慎，应用过程需密切监测左室射血分数、血清肌钙蛋白等，必要时可考虑使用ACEI类药物。

　　依维莫司是抑制mTOR通路的靶向药物，能逆转机体对内分泌药物的耐受性。来自BOLERO-2的Ⅲ期试验【37】结果表明对于已发生内脏转移的绝经后HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，应用依维莫司联合依西美坦能显著延长无进展生存期（PFS）。其他抗血管生成的分子靶向药物如贝伐单抗，也已有研究证明其可以提高老年乳腺癌患者的PFS。但由于接受贝伐单抗使老年患者中血管事件风险增加，从而限制了它的应用。

　　由于目前关于老年乳腺癌接受靶向治疗的临床研究较少，因此对于老年患者是否行靶向治疗还需综合考量后决定。

　　老年乳腺癌的诊治有其自身特点，这使临床医师在评价其诊疗的风险与收益时显得相当困难。因此选择专门针对老年患者的评估工具是很重要的。目前国际上较为推荐老年综合评定（CGA）进行评估【9】，通过对老年个体的功能、认知、营养及社会支持等多方面进行综合评价，从而推理最佳治疗策略。未来也期待更多的前瞻性研究，确保这一特殊群体得到更合理、精准的治疗。

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原文参见：现代肿瘤医学. 2016;24(22):3663-3666.