临床实用关节腔注射常用药物的比较（骨性关节炎）
你是否在清晨时感觉关节疼痛难忍，在劳累过后是否疼痛加重。活动时有摩擦感或“咔嗒”声，如果你符合上述的症状，那你很可能患上了骨性关节炎。
目前由于人口老龄化的不断加剧，骨关节炎的发病情况日益普遍，根据调查显示，骨关节炎可能将成为世界上第4 大致残性疾病。
那么到底什么是骨性关节炎？
骨关节炎
骨关节炎是一种由多种因素引起的慢性退行性关节疾病，其病因及发病机制尚不明确，通常认为与年龄、肥胖、创伤、炎症和遗传易感性等因素相关。骨关节炎的病理学特征包括关节软骨变性破坏、骨赘形成、软骨下骨重塑、关节边缘骨质增生、滑膜增生和关节囊挛缩等。骨关节炎导致的关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的生活质量，且随着病情的发展关节致残风险逐渐增加。
常规的治疗手段
目前，临床上尚无有效的手段来阻止骨关节炎的进展，骨关节炎的治疗目的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者生活质量。骨关节炎的治疗方法包括保守治疗和手术治疗，保守治疗包括非药物治疗和药物治疗。对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式。
关节腔注射的优势
膝和髋等活动性关节好发骨关节炎，且适合采用关节腔内注射药物或生物制剂治疗。该方法通过将药物直接输送至炎症部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运过程中必经的生理屏障，以最小的剂量发挥最大的作用。关节腔内注射药物或生物制剂治疗骨关节炎的优点包括提高注射物生物利用度、减少全身暴露从而减少不良反应以及降低药物总成本等。
那么目前常用的关节腔注射的注射物有那些呢？
关节腔内注射药物治疗骨关节炎在临床的应用可追溯到20 世纪30 年代，最早用于关节腔内注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等对于治疗骨关节炎几乎没有益处。直至20世纪50年代，开始采用糖皮质激素( ，CS) 进行关节腔内注射治疗骨关节炎并取得疗效，从此关节腔内注射药物治疗骨关节炎被广泛应用于临床。目前，关节腔内注射治疗骨关节炎所采用的注射物种类繁多，包括糖皮质激素、透明质酸、臭氧、富含血小板血浆（PRP）以及间充质干细胞等。
这么多注射物到底该如何选择呢？
今天小编就给大家普及一下常见的关节腔注射物的相关知识，帮助大家更好地在临床治疗过程中选择合适的注射物进行治疗。
糖皮质激素（，CS）
糖皮质激素（CS）是机体内极为重要的一类调节分子，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。
CS 是最早被用于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS 的作用机制复杂，可能存在的作用包括: 通过减少金属蛋白酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制白细胞和吞噬细胞移行至血管外，阻止炎性介质如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，从而减少炎性反应; 降低血管通透性，减少局部充血及体液外渗，促进关节内无菌性炎症进一步吸收，从而起到抗炎镇痛、改善血液循环以及减轻局部肿胀的作用。
然而，在临床应用中发现，接受多次CS 注射治疗的骨关节炎患者关节疼痛得到缓解，但关节软骨破坏加速，这可能与CS 抑制软骨细胞增殖与促进软骨细胞凋亡、影响软骨内基质新陈代谢、破坏软骨下骨生理环境等作用有关。考虑到关节腔内注射CS 潜在的关节损害作用，在我国骨关节炎诊治指南中也不建议随意使用，尤其反对反复多次使用，通常每位患者可接受的使用次数为每年不超过3~4 次。
透明质酸（玻璃酸钠）
透明质酸是一种高分子直链多聚糖，由关节滑液中的B 细胞及单核巨噬细胞分泌产生，广泛存在于人体结缔组织的基质中。
透明质酸化学结构的不规则卷曲状态及溶解状态下的流体动力学特性，使其具有高度的黏弹性、可塑变形性和渗透性。透明质酸还具有分子屏障的作用，可以阻止炎性递质在关节腔内扩散，抑制纤维母细胞活动和淋巴细胞游走，降低滑膜下的痛觉器与感觉纤维的兴奋性，从而保护关节的结构，维持关节内环境的稳定。当发生骨关节炎时，关节滑液中透明质酸相对分子质量减少，浓度及有效成分明显降低，导致关节机械性能下降，关节出现功能障碍。通过关节腔内注射外源性透明质酸，可使关节内透明质酸浓度恢复正常，从而恢复滑液的黏弹性，帮助关节减震和润滑，从而起到保护关节的作用，同时通过抑制疼痛感受器、刺激内源性透明质酸合成和抑制金属蛋白酶活性等机制发挥缓解疼痛及抗炎作用。
另据报道，透明质酸可增加软骨细胞的增殖，减少软骨细胞的凋亡，从而减缓与骨关节炎相关的关节间隙进一步变窄。20 世纪70 年代透明质酸首次被应用于骨关节炎的治疗。之后，关节腔内注射透明质酸被大量临床研究证明在改善骨关节炎患者的疼痛程度、关节功能以及关节的全面评估结果等方面具有良好疗效，且安全耐受，被作为黏弹性补充疗法广泛应用于骨关节炎的临床治疗。
透明质酸的生物相容性良好，能在体内完全代谢，无毒、无菌且无趋化作用，不会引起异物反应，不会与细胞蛋白相互作用，故安全性良好。关节腔内注射透明质酸的不良反应罕见，主要为注射局部和关节出现轻或中度疼痛和肿胀。偶有注射关节化脓性感染发生，如严格无菌操作可避免。
但与关节腔内注射CS 和口服镇痛药相比，关节腔内注射透明质酸缓解疼痛起效较慢。
臭氧（ozone，O3）
医用臭氧是一种强氧化剂，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和组织液中，发挥极强的氧化能力。臭氧治疗骨关节炎的机制可能与其通过诱导骨关节炎患者体内的抗氧化酶过度表达，释放拮抗炎性反应的细胞因子，减轻关节的炎性反应有关。臭氧也可直接作用于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质，起到镇痛作用。另外，臭氧还可能通过清除自由基改善关节内环境，缓解骨关节炎病情。近年来，臭氧由于成本低、见效快等优点而受到关注，在国内外已被作为关节腔内注射物治疗骨关节炎并在临床取得了一定的效果。
1981 年，Fahmy首次将臭氧用于治疗膝骨关节炎。O3作为一种氧化剂，可以显著降低患者体内的炎症因子水平，减轻膝关节疼痛，提高膝关节功能。研究表明其治疗骨性膝关节炎不是安慰剂效应。O3适用于早、中期骨性膝关节炎，疗效显著。可以缓解疼痛、恢复功能、影像上改善最小关节间隙，还可以减慢或恢复关节炎进程。
多项研究结果表明，臭氧的毒性可能与其浓度相关，因此，选择精确浓度的臭氧发生器，以及严格控制治疗的浓度是保证治疗效果和安全性的前提。
富含血小板血浆（-rich ，PRP）
富含血小板血浆是通过分离自体全血制备的含有高浓度血小板的血浆，其血小板浓度是全血的4~8倍。由于血小板中含有大量的生长因子( 如血小板源性生长因子、转化生长因子-β、胰岛素样因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、碱性成纤维生长因子等)，经关节腔注射PRP 后，血小板被激活释放上述生长因子，而这些因子被认为可激活多种信号通路，从而促进骨骼及软骨的愈合。Andia 等认为，PRP 的成分较为复杂( 血小板含有超过300种蛋白质)，其治疗骨关节炎的作用机制及发生效益的具体物质尚不明确，但其可能作为内源性软骨保护源具有早期分解代谢、抑制炎性反应以及随后促进软骨合成的作用。
目前的临床研究证实采用关节腔内注射PRP治疗骨关节炎是安全的，未见严重不良反应。与重复关节腔内注射相关的轻微不良事件包括持续数天的中度疼痛、肿胀和轻度渗出。
目前尚需要更大规模的多中心随机临床研究，采用统一的治疗方案，对长期随访亚组进行分层分析，进一步评估关节腔内注射PRP治疗膝关节骨关节炎的疗效。
间充质干细胞（ ，MSCs）
间充质干细胞广泛存在于各类组织中，经诱导后可以迅速分化为成骨细胞或软骨细胞，修复受损的骨和软骨。目前，随着对干细胞研究的不断深入以及生物工程技术应用的日益广泛，越来越多的研究者探索这些技术在骨关节炎治疗中应用的可行性。
但是，采用MSCs 治疗骨关节炎是否可以促进软骨修复或再生、改善患者临床症状和关节结构从而使患者获益，还需要更深入的研究予以证实。
关于间充质干细胞，其相关临床研究还处于起步阶段，关于其潜在的分子机制、理想的细胞来源、合适的细胞浓度及数量、更加优化的导入途径等均无定论。其临床疗效和安全性尚需要大量的随机对照研究予以确定。
为了帮助大家更好地去对比各类注射物的优势和特点，帮助大家在临床工作中更好地去决定选择使用何种注射物，小编结合文献和临床研究的结果，给大家精心整理了表格，快收好吧！
结语
随着关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎在临床应用的日益广泛，其面临的问题也越来越多。例如，目前用于关节腔内注射的制剂多为溶液剂，注射后注射物迅速渗透进入体循环，导致注射物在关节腔内存留时间短、药效持续时间短，需频繁注射，使得注射局部疼痛、肿胀以及感染的风险增加。为提高注射物的疗效，研究者进行了多方面的努力，包括(1)改进注射方法，利用缓控释系统控制注射物在关节腔内的释放速度及存留时间，例如给注射物增加各种载体(如脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物载体以及水凝胶等); (2)通过直接修饰已知注射物延长其在关节中的停留时间，如通过与聚乙二醇结合使药物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相对分子质量以延缓其全身消除; (3)改进注射技术，目前关于关节腔内注射的最佳方式尚存争议，有研究者认为从横向髌骨中部外侧和上外侧注射更准确，优于前路注射。当患者膝关节不能伸展或者膝关节内只有少量关节液时，前路注射可能是有益的，因为此时不允许吸入滑膜，并可能损伤半月板的前角。目前尚无绝对准确的注射方法，利用超声或透视引导、荧光镜检查等辅助技术有利于提高关节腔内注射的准确度，同时有助于避免注射造成的关节内血管和神经损害。
参考文献：吴江怡等《骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗现状》骨科临床与研究杂志2019 年3 月第4 卷第2 期
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