糖酵解过程及中的重要酶类及其调控（二）
催化糖酵解第六步的酶是3-磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）是巯基酶，所以碘乙酸是其不可逆抑制剂。NAD之间有负协同效应，当NAD＋不足时可以保证酵解仍可进行，而当NAD＋过多时也不会过度反应造成酸中毒。
GAPDH及其活性中心，引自PDB-101
反应可分为两部分，放能的氧化反应偶联推动吸能的磷酸化反应。砷酸盐与磷酸竞争，可产生3-磷酸甘油酸，但没有磷酸化，是解偶联剂。
ATP和磷酸肌酸是GAPDH的非竞争抑制剂。肌肉收缩开始后，磷酸肌酸浓度迅速下降，使酶活升高。但随着乳酸的积累，ATP的抑制增强，酶活下降。
GAPDH属于管家基因，表达量相对恒定，在检测基因表达时经常用作内参。但在细胞分化等过程中，其表达量也是会发生改变的，并非一直适用。
第八步的变位反应由磷酸甘油酸变位酶催化。2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）是其辅因子，机理是2,3-DPG的3位磷酸转移到底物的2位。
磷酸甘油酸变位机制
除了辅助变位以外，2,3-DPG还可以调节血红蛋白的携氧能力。2,3-DPG特异性地与去氧血红蛋白结合，并形成盐键稳定构象，降低了血红蛋白对氧的亲和力，从而增加在组织中的氧释放量。而在氧分压较高的肺泡，血红蛋白主要以氧合形式存在，所以对氧的亲和力不变。红细胞中大约有15-50%的1,3-DPG被转化为2,3-DPG，以调节运氧能力。
DPG（箭头处）可以与脱氧血红蛋白结合
2,3-DPG是一个有趣的例子，表明一些代谢中间物可能具有额外的作用。生化书中有一些ATP、乙酰辅酶A等分子作为别构效应物或酶抑制剂的例子。但其实代谢物的功能比这复杂得多，有许多代谢物会“跨界”到其它领域发挥作用。
糖酵解过程中就有几个这样的代谢物。例如有研究发现，FBP通过减弱RANKL诱导的NF-κB/ NFATc-1来抑制破骨细胞生成（Inflamm Res. 2019）；还有研究表明，甘油醛-3-磷酸可以修饰α-突触核蛋白，防止其产生淀粉样结构，从而防止帕金森症等神经退行性疾病（Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019）。
拟南芥中糖和能量感受信号通路，引自Arabidopsis Book. 2008
不仅代谢物，酶的功能也可以是复杂多样的。植物中的己糖激酶1（HXK1）可以进入细胞核，作为葡萄糖感受器（Arabidopsis Book. 2008）。更加多功能的是GAPDH。GAPDH不仅可以进入细胞核，还能进入线粒体及多种膜结构，并可以与细胞骨架相互作用。GAPDH的非糖酵解功能包括细胞死亡、自噬、DNA修复、tRNA出核、膜融合和运输、细胞骨架动力学等等，病理上则与癌症和神经退行性疾病等相关。
GAPDH的非糖酵解作用，引自Int J Mol Sci. 2019
所以说，生物体是复杂的。我在《代谢与代谢途径》一文中给出一张图片，说代谢网络是复杂的。其实，那张图里的每一条代谢途径都是简化的，甚至是残缺的，细胞中实际的代谢情况要复杂得多。这就像，在启动基因组计划的时候很多人以为很快可以攻克癌症，结果却发现还差得远。好在，这本身就是一个进步。而且，我们一直在努力前行。
丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）控制酵解出口，也是一个关键酶，受到多种调控。PK也是别构酶，可被1,6-二磷酸果糖（FBP）激活，被脂肪酸、乙酰辅酶A、ATP和丙氨酸抑制。其表达受激素影响，胰岛素可增加其合成。
PK的变构，引自PDB-101
PK有三种同工酶，像HK和PFK一样，各有不同的组织分布和调控方式。L型存在于肝脏中，被二磷酸果糖激活，被脂肪酸、乙酰辅酶A、ATP和丙氨酸抑制；A型存在于脂肪、肾和红细胞，被二磷酸果糖激活，ATP和丙氨酸抑制；M型存在于肌肉中，被磷酸肌酸抑制。
参考文献：
L Wilches-Buitrago, et al. Fructose 1,6-bisphosphate inhibits osteoclastogenesis by attenuating RANKL-induced NF-κB/NFATc-1. Inflamm Res. 2019 May;68(5):415-421.
Kseniya Barinova, et al. Modification by glyceraldehyde-3-phosphate prevents amyloid transformation of alpha-synuclein. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019 Apr;1867(4):396-404.
Matthew Ramon, et al. Sugar sensing and signaling. Arabidopsis Book. 2008;6:e0117.
Giovanna Butera, et al. Regulation of Autophagy by Nuclear GAPDH and Its Aggregates in Cancer and Neurodegenerative Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Apr 26;20(9):2062.
Maria-Armineh Tossounian, et al. The Writers, Readers, and Erasers in Redox Regulation of GAPDH. Antioxidants (Basel). 2020 Dec; 9(12): 1288.
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