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糖酵解过程及中的重要酶类及其调控(二)

催化糖酵解第六步的酶是3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)是巯基酶,所以碘乙酸是其不可逆抑制剂。NAD之间有负协同效应,当NAD+不足时可以保证酵解仍可进行,而当NAD+过多时也不会过度反应造成酸中毒。

GAPDH及其活性中心,引自PDB-101

反应可分为两部分,放能的氧化反应偶联推动吸能的磷酸化反应。砷酸盐与磷酸竞争,可产生3-磷酸甘油酸,但没有磷酸化,是解偶联剂。

ATP和磷酸肌酸是GAPDH的非竞争抑制剂。肌肉收缩开始后,磷酸肌酸浓度迅速下降,使酶活升高。但随着乳酸的积累,ATP的抑制增强,酶活下降。

GAPDH属于管家基因,表达量相对恒定,在检测基因表达时经常用作内参。但在细胞分化等过程中,其表达量也是会发生改变的,并非一直适用。

第八步的变位反应由磷酸甘油酸变位酶催化。2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)是其辅因子,机理是2,3-DPG的3位磷酸转移到底物的2位。

磷酸甘油酸变位机制

除了辅助变位以外,2,3-DPG还可以调节血红蛋白的携氧能力。2,3-DPG特异性地与去氧血红蛋白结合,并形成盐键稳定构象,降低了血红蛋白对氧的亲和力,从而增加在组织中的氧释放量。而在氧分压较高的肺泡,血红蛋白主要以氧合形式存在,所以对氧的亲和力不变。红细胞中大约有15-50%的1,3-DPG被转化为2,3-DPG,以调节运氧能力。

DPG(箭头处)可以与脱氧血红蛋白结合

2,3-DPG是一个有趣的例子,表明一些代谢中间物可能具有额外的作用。生化书中有一些ATP、乙酰辅酶A等分子作为别构效应物或酶抑制剂的例子。但其实代谢物的功能比这复杂得多,有许多代谢物会“跨界”到其它领域发挥作用。

糖酵解过程中就有几个这样的代谢物。例如有研究发现,FBP通过减弱RANKL诱导的NF-κB/ NFATc-1来抑制破骨细胞生成(Inflamm Res. 2019);还有研究表明,甘油醛-3-磷酸可以修饰α-突触核蛋白,防止其产生淀粉样结构,从而防止帕金森症等神经退行性疾病(Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019)。

拟南芥中糖和能量感受信号通路,引自Arabidopsis Book. 2008

不仅代谢物,酶的功能也可以是复杂多样的。植物中的己糖激酶1(HXK1)可以进入细胞核,作为葡萄糖感受器(Arabidopsis Book. 2008)。更加多功能的是GAPDH。GAPDH不仅可以进入细胞核,还能进入线粒体及多种膜结构,并可以与细胞骨架相互作用。GAPDH的非糖酵解功能包括细胞死亡、自噬、DNA修复、tRNA出核、膜融合和运输、细胞骨架动力学等等,病理上则与癌症和神经退行性疾病等相关。

GAPDH的非糖酵解作用,引自Int J Mol Sci. 2019

所以说,生物体是复杂的。我在《代谢与代谢途径》一文中给出一张图片,说代谢网络是复杂的。其实,那张图里的每一条代谢途径都是简化的,甚至是残缺的,细胞中实际的代谢情况要复杂得多。这就像,在启动基因组计划的时候很多人以为很快可以攻克癌症,结果却发现还差得远。好在,这本身就是一个进步。而且,我们一直在努力前行。

丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)控制酵解出口,也是一个关键酶,受到多种调控。PK也是别构酶,可被1,6-二磷酸果糖(FBP)激活,被脂肪酸、乙酰辅酶A、ATP和丙氨酸抑制。其表达受激素影响,胰岛素可增加其合成。

PK的变构,引自PDB-101

PK有三种同工酶,像HK和PFK一样,各有不同的组织分布和调控方式。L型存在于肝脏中,被二磷酸果糖激活,被脂肪酸、乙酰辅酶A、ATP和丙氨酸抑制;A型存在于脂肪、肾和红细胞,被二磷酸果糖激活,ATP和丙氨酸抑制;M型存在于肌肉中,被磷酸肌酸抑制。

参考文献:

  1. L Wilches-Buitrago, et al. Fructose 1,6-bisphosphate inhibits osteoclastogenesis by attenuating RANKL-induced NF-κB/NFATc-1. Inflamm Res. 2019 May;68(5):415-421.

  2. Kseniya Barinova, et al. Modification by glyceraldehyde-3-phosphate prevents amyloid transformation of alpha-synuclein. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019 Apr;1867(4):396-404.

  3. Matthew Ramon, et al. Sugar sensing and signaling. Arabidopsis Book. 2008;6:e0117.

  4. Giovanna Butera, et al. Regulation of Autophagy by Nuclear GAPDH and Its Aggregates in Cancer and Neurodegenerative Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Apr 26;20(9):2062.

  5. Maria-Armineh Tossounian, et al. The Writers, Readers, and Erasers in Redox Regulation of GAPDH. Antioxidants (Basel). 2020 Dec; 9(12): 1288.

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