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中国ADC技术全梳理

▎Armstrong

截至2021年3月，国内药企已经累计申报30款ADC新药和1款免疫毒素。随着百奥泰相继终止HER2 ADC与Trop2 ADC，再次引发了业界对国内ADC技术差异化的关注。

ADC药物的技术差异化不外乎体现在靶点和抗体本身、linker、毒素、偶联位点。ADC的爆发主要是在2018年之后，此前仅有的几款ADC药物包括辉瑞的Besponsa和Mylotarg、罗氏的Kadcyla和Seattle的Adcetris等。靶点首选容易内化的靶点，Linker分为可裂解linker和不可裂解linker。

常用的毒素包括微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等。

早期的ADC药物市场表现不及预期，Adcetris上市多年刚刚达到10亿美元级别，Kadcyla在赫赛汀之后二线之后也勉强达到20亿美元级别。

第一三共几乎一己之力重塑了业界对ADC药物前景的预期，这源于其独特的药物设计和优异的临床数据，并拓展至乳腺癌之外的HER2阳性胃癌等领域。不同于Kadcyla，DS-8201偶联位点为半胱氨酸，DAR为7-8，高于Kadcyla的3.5。

DS-8201的偶联更加均一，而非Kadcyla的宽分布。

DS-8201采用可裂解linker，不用于kadcyla的不可裂解linker。

同为拓扑异构酶抑制剂，改造后的DXd活性比SN-38强10倍左右。

由于采用可裂解linker，DXd被切掉后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥bystander effect（旁观者效应）。同时，DXd的血浆半衰期更短，保证了毒性更小。

由于在各个环节都做了合理设计，第一三共由此想要打造最完美的ADC技术平台，并成功与阿斯利康达成超百亿美元合作协议。

国内方面，整体上公开信息有限，仅部分企业的技术充分公开。百奥泰采用的是类似Kadcyla的设计，不可裂解linker，美登素类似物毒素，但偶联位点由赖氨酸变为半胱氨酸。荣昌生物的ADC技术类似于Seattle geneticis，都采用mc-VC-PABC可裂解linker，毒素均为MMAE，偶联位点为半胱氨酸，DAR为4左右。由于采用可裂解linker，RC48表现出明显的旁观者效应。不同于国外严格的知识产权环境，如安斯泰来、Genmab使用类似技术都来自Seattle的授权，国内很多ADC技术则为微调型技术。

Ambrx的ADC技术为基于非天然氨基酸（pAF）的定点偶联技术，DAR=2，ARX788早期临床表现出极佳的治疗潜力。Ambrx采用不可理解linker，DAR仅为2。

pAF-AS269的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，而无游离毒素AS-269。pAF-AS269可以被HER2阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性。

ARX788的案例表明，第一三共的可裂解linker、强旁观者效应和高DAR值并非ADC设计的唯一优化途径。如果ARX788在后期临床再现辉煌，将有力证明ADC的研发可以有更多优化方向。 除自主研发外，百济神州引进Ambrx的定点偶联技术，美雅珂引进了糖定点偶联技术，昭华生物引进Concortis Biosystem的ADC技术。更多的则是产品引进为主，包括基石药业（LCB的ROR1）、领路药业（ADC Therapeutics）、云顶新耀（Immunomedics的Trop2）、华东医药（Immunogen的FRα）、百济神州（Zymeworks的HER2双抗ADC）等。

更多国内企业的ADC技术披露有限，披露信息已经在表中列出，这里不再一一赘述。 除了转肽酶（ NBE等，被勃林格殷格翰14.3亿美元收购。轻重链末端LEPTG GGGGG-毒素，通过转肽酶偶联）、糖工程的定点偶联等ADC技术外，该领域更引人注目的是全新机制的肿瘤免疫版ADC。

传统的ADC药物为抗体 毒素，近年来一些生物技术公司则大力研发抗体 肿瘤免疫小分子药物，包括TLR激动剂、STING激动剂等。在机制上，这类ADC更类似于双抗或抗体-细胞因子融合蛋白等。 Immunesensor主要基于陈志坚院士的研究，技术路径则为将STING激动剂偶联到抗体上，保证肿瘤靶向性。在其公开的两款专利中，STING激动剂分别被偶联到PD-L1抗体、EGFR抗体和HER2抗体上。

Mersana公司同样研发抗体-STING偶联药物。

Silverback的ImmunoTAC技术即将TLR8激动剂偶联到抗体上，如靶向HER2的SBT6050.

Bolt的IASC技术全称Immune-stimulating antibody conjugates，结构上为抗体偶联TLR7/8激动剂。

Sutro的iADC技术则将毒素与TLR激动剂同时偶联到抗体上，临床前研究显示出比ISAC技术更强的抗肿瘤活性。

总结
全球ADC药物正发生许多新变化，一方面是靶点越来越多样化，如LIV-1、NECTIN-4、ROR1、Trop2等许多重磅靶点的出现，一些老靶点的ADC药物形式也获得成功或正在尝试，如BCMA、Claudin 18.2等。另一方面，除技术差异化以外，ADC的含义外延也扩大了，从单纯的抗体 毒素，到TLR激动剂、STING激动剂等抗体偶联药物的出现，ADC的设计也提出了全新的要求。国内的ADC技术整体上原创有限，以微调为主，临床上一般只能与传统疗法对照，不敢轻易与上市ADC药物头对头。 随着技术引进和产品引进越来越普遍，国内ADC的研发正在走进深水区，倒逼除真正的创新与优化设计，并最终转化为临床上的优效药物。

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