类花生酸功能、合成及调控
类二十烷酸也称类花生酸（eicosanoid），包括前列腺素（prostaglandin，PG）、凝血恶烷酸（thromboxane，TX）、白三烯（leukotriene，LT）和脂氧素（lipoxins ，LX）。它们均由花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）衍生而来，含二十个碳且有羧基，故名。
天然的前列腺素共19种，由一个五元环和两条侧链构成。根据五元环的结构可分为A－I等9类，根据双键数可分为1、2、3三类。其中含有2个双键的2系最为常见。
代表性类花生酸的结构。引自themedicalbiochemistrypage前列腺素的功能主要有两个，一是影响平滑肌的收缩，强烈作用于肠道、血管、支气管、子宫等；二是改变腺苷酸环化酶的活性，一般是促进，但在脂肪组织是抑制，所以有抗脂解作用。
除红细胞外，所有哺乳动物细胞都能合成类花生酸。具体合成途径分为环状途径和线性途径两类。前列腺素和血栓烷合成属于环状途径。
肾上腺素、凝血酶和缓激肽（bradykinin）等可以通过GPCR升高钙浓度，活化PKC，从而激活磷脂酶A2（PLA 2）。后者水解细胞膜上的磷脂，放出花生四烯酸。
前列腺素和血栓素的合成。引自themedicalbiochemistrypage脂肪酸环加氧酶（cyclooxygenase，COX）在9位和11位引入过氧化物，再环化，生成PGG2，随后将其还原为PGH2。PGH2是多种类花生酸的前体，在不同细胞中可由特异性的前列腺素合成酶催化，形成PGI2、PGD2、PGE2和TXA2等。
凝血恶烷酸（TX）由血小板合成，有一个含氧的六元杂环，环中还有一个氧。它强烈促进血管收缩和血小板凝集，所以也叫做血栓烷或血栓素。这个作用与PGI2相拮抗。PG和TX均含有环状结构，统称类前列腺素。
白三烯（LT）主要由白细胞制造，是线性分子，有三个共轭双键，故名。虽然叫白三烯，但其实可以有多个双键，只是其余双键不构成共轭。具体结构又可分为ABCDE等类。
白三烯可由几种不同的细胞合成，包括白细胞、肥大细胞、肺、脾、脑和心脏。其功能主要与化学趋化性、炎症和变态反应有关，是一种促炎性类花生酸。LTB4是最有效的炎症介导脂类之一。
白三烯的合成不需要成环，所以叫线性途径。催化线性途径的是花生四烯酸脂加氧酶（LOX），共有三种：5-LOX，12-LOX和15-LOX。产生白三烯的是5-LOX。12-LOX和15-LOX用于合成脂氧素。
白三烯的合成。引自themedicalbiochemistrypage脂氧素（LX）也是线性分子，含有三个羟基和四个共轭双键。它与白三烯外形相似，功能相反，是有效的抗炎性类花生酸，并可抵消促炎性类花生酸的作用（主要是LTB 4、PGE 2和TXA 2）。脂氧素通过结合G蛋白偶联受体ALXR / FPRL1蛋白起作用，抑制趋化因子和炎性细胞因子产生，抑制多形核粒细胞（PMN）聚集，促进非炎性吞噬作用，从而促使炎症反应快速进入消退阶段。这种作用被称为炎症过程的“刹车信号”。
脂氧素的合成途径有三条，都是跨细胞的途径。“经典”途径首先由白细胞中的5-LOX催化生成LTA4，然后再由血小板中的12-LOX催化生成脂氧素。第二条主要的合成途径是先在上皮细胞中由15-LOX催化，然后再由白细胞5-LOX催化。
脂氧素合成的经典途径。引自themedicalbiochemistrypage第三条途径与阿司匹林有关。在内皮细胞和上皮细胞中，低剂量阿司匹林诱导的COX-2乙酰化会使其功能发生改变，可以将花生四烯酸转化为15-R-羟基二十碳四烯酸（15-R-HETE）。然后再通过5-脂氧合酶（5-LOX）的作用，在单核细胞和白细胞中代谢为差向脂氧素（epi-LX），也称为阿司匹林触发脂氧素（ATL）。与LX相比，epi-LX更稳定，活性更强。
与花生四烯酸形成脂氧素类似，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）也可以通过阿司匹林的作用产生活性代谢物。其中消退素（resolvin，Rv）、保护素（protectin，PD）和maresin（MaR）都是重要的抗炎脂类。
几种重要的消退素和保护素。引自themedicalbiochemistrypage这些免疫调节性EPA和DHA衍生物被称为专一性促消退介质（specialized proresolving mediators，SPM）。它们不会抑制炎症的发作，但会促进炎症反应的消退。它们通过与细胞表面受体结合而发挥作用，其中大多数属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。
含有两个双键的2系列前列腺素和血栓烷（主要是PGE 2和TXA 2）主要作用是促炎的，而4系列的白三烯（主要是LTB 4）也是促炎的。所以减少这些化合物的产生有利于减轻炎症和相关的血管病变。非甾体抗炎药（NSAIDs），如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等均通过抑制COX起作用。
阿司匹林COX有3种同工酶。COX-1是组成型表达，是体内的主要形式。它被普遍表达并参与体内稳态功能，例如肾脏和血管功能的调节。相比之下，COX-2的基础表达较低，并被炎症刺激上调。但COX-2在心血管组织中也有组成型表达，并具有正常生理调节功能。COX-3发现较晚，在大脑皮层中含量最高。已经在大鼠胶质母细胞瘤中检测到其表达（J Neurooncol. 2016）。
布洛芬等非选择性抑制剂对各种同工酶都有作用，为减少副作用又开发了罗非考昔和塞来昔布等选择性的COX-2抑制剂，可减少COX-1抑制对胃肠道的影响。
阿司匹林也是非选择性抑制剂，可以通过乙酰化作用抑制COX，从而阻断PG和TX合成。但它是很特殊的一种非甾体抗炎药，因为它在低剂量时可以诱导脂氧素和消退素等物质。阿司匹林在高剂量时，或与选择性的COX-2抑制剂同时服用就会失去这种作用。
前列腺素合成的调控也比较独特。COX会发生自溶，所以存在时间短，不依赖反馈调节，而是由酶量调节。其活性被酚类促进，被某些药物及花生四烯酸、乙炔类似物抑制。
参考文献：
Eicosanoid Metabolism: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes, and Lipoxins.https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoid-metabolism-prostaglandins-thromboxanes-leukotrienes-and-lipoxins/
Ersoy Oksuz, et al. Therapeutic potential of cyclooxygenase-3 inhibitors in the management of glioblastoma. J Neurooncol. 2016 Jan;126(2):271-8.
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