肿瘤靶向免疫治疗严重不良反应管理策略大集合
靶向、免疫治疗已经在抗肿瘤治疗中发挥了巨大作用，但是作为临床医生，除了要监测药物疗效以外，不良反应的正确管理也是非常重要的一环。
要疗效也要安全，那么分子靶向药物治疗中出现的间质性肺炎（ILD）该如何处理？使用免疫治疗出现了不良反应怎么办？来自广州医科大学附属第三医院的王懿春教授对此进行了详解。
靶向治疗相关性ILD如何处理？
什么是ILD？
ILD是一组主要累及肺间质、肺泡及支气管的肺部弥漫性疾病，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。很多药物均可引起药物性的间质性肺炎（DILD），其中抗肿瘤药物是最常见的药物之一。
如今肿瘤分子靶向药物广泛应用于临床，显著改变了某些类型肿瘤的临床治疗效果，显示了良好的应用前景。然而随着肿瘤发病率的升高、靶向药物应用范围的不断扩大以及新型靶向药物出现，相关的ILD也越来越多见。
NR: Not report；PS: Performance score 体力状况评分
对此临床数据，王懿春教授总结： 虽然使用肿瘤分子靶向药物的病人ILD发病率较低，但致死率非常高，临床上需要加以关注。
如何诊断药源性ILD病人？
药源性ILD的诊断标准主要参考以下特征：
（1）用药史； （2）用药早期出现的肺部临床表现、影像学表现及病理表现； （3）排除其他不是ILD的肺部病变； （4）停药后患者症状； （5）再次用药再发ILD。王懿春教授还表示，最关键的一点是排除诊断。需要关注与ILD表现类似的鉴别诊断主要是：肺部感染、肿瘤进展、充血性心力衰竭、肺栓塞/肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎。
同时，王懿春教授也与我们分享了化疗所致间质性肺炎的四种典型的CT表现，并表示：诊断药源性ILD病人需结合影像学专家的意见。
如何治疗药源性ILD病人？
对于药源性ILD，王懿春教授表示目前没有很特别的疗法，但以早发现、早诊断、早停药为原则，并且要让患者了解ILD的患病风险。对于患病风险高的病人，定期复查胸部CT（一般CT表现要早于临床表现）。单纯停药对轻症患者可能有效，如果停药后症状无改善或加重，加用类固醇激素。
免疫治疗相关不良反应如何管理？ 免疫治疗是如今十分热门的癌症疗法，其中抗程序细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂更是获得了多个肿瘤诊疗指南的推荐，但其引发的不良反应也受人关注，王懿春教授介绍了免疫治疗所引起的肺炎以及细胞因子释放综合征的病人管理策略。
免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）
由免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗引发的检查点抑制剂肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是使用ICI相关并发症的一种。CIP定义为在患者接受ICI治疗后，胸部影像学出现新的浸润影，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况下，出现呼吸困难和/或其他呼吸体征/症状（包括咳嗽和活动后气短等）。
临床试验报道CIP的发生率大多在3%-5%。有一项最新的meta分析（Wang, Zhou et al. (2019)）分析了125项研究中使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗的18715例患者，结果表明肺炎的发生率为2.79%（95%CI：2.39%-3.23%），三级以上肺炎的发生率为0.67%（95%CI：0.50%-0.89%）。
CIP的分级
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以临床结合影像学进行分级，具体标准为：
1级：无症状；病变局限于一叶肺或病变范围<25%的肺实质。
2级：出现新的呼吸道症状或原有症状加重，包括气短、咳嗽、胸痛、发热，以及所需吸氧条件升高。
3级：症状严重，病变累及所有肺叶或>50%肺实质，日常活动受限。
4级：危及生命的呼吸损害。
对于发生包括CIP在内的免疫相关不良事件（IRAE）肿瘤危重症患者，王懿春教授为我们展示了病情诊治的相关步骤。
（1）基础评估：
检查点抑制剂治疗何时开始，病人已接受多少剂量？
主要症状是什么？什么时候开始？
检查点抑制剂治疗何时开始，病人已接受多少剂量？
符合NCI CTCAE（美国国家国立癌症研究所常见不良事件评价标准）的哪个等级定义？
恶性肿瘤对患者的预后如何？
（2）初期管理：
ICU监测、静脉/动脉通路、液体负荷、血管加压素和氧合支持，超声和/或CT扫描。
常规实验室检查：血液学、生化（包括肝肾功能）、凝血功能、内分泌功能、微生物和病毒感染、自身抗体检测（如ANA、AMA、SMA、LKM1、pANCA、TROAb、TGAb）。
若诊断为IRAE，启动1-2mg/kg的激素治疗，如患者已服用激素，需考虑增加剂量（可高达5mg/kg或同等剂量）。
涉及到专科支持：消化内科、内分泌科、神经病学、外科（如怀疑穿孔或肠梗阻）。
（3）高级支持：
如果症状在5-7天后没有改善，讨论加免疫抑制剂干预（麦考酚酸莫酯、他克莫司）。
考虑对腹泻/结肠炎或肝活检患者进行内镜检查和结肠活检。
评估器官功能障碍的具体建议：内分泌紊乱的激素替代；英夫利昔单抗用于严重结肠炎。
激素治疗超过4周逐渐减量，与专科讨论替代免疫抑制持续时间（如需要）。
在发生3/4级IRAE时，检查点抑制剂应停止使用。
王懿春教授对疑似或诊断免疫抑制剂治疗肺炎的病人管理流程也进行了补充：
细胞因子释放综合征（CRS）
很多使用免疫药物的患者都有较高风险发生CRS，主要症状包括：（1）全身症状：发热、寒战、头痛、乏力、肌痛、关节痛、背痛或腹痛；
（2）器官相关症状：少尿、支气管痉挛、呼吸困难、低血压、心动过速、心律失常、意识混乱、红斑、荨麻疹反应、瘙痒；
（3）实验室检测：低钾血症、尿素增加、肾小球滤过率降低、血细胞计数和/或凝血试验改变、c反应蛋白和/或降钙素原升高。
王懿春教授也讲解了CRS的相关治疗，对于在评估时出现以下特征的患者，NCI指南推荐使用托珠单抗静脉注射4-8mg/kg（持续1h，最大量800mg）的治疗。
（1）超声心动图评价左心室射血分数（LVEF）降低<40%；
（2）肌酐较基线值升高25倍；
（3）从开始使用血管升压药后使用去甲肾上腺素剂量>2μg/min 48h（即使非连续给予）；
（4）在血管升压药的支持下收缩压<90mmHg；
（5）严重呼吸困难需要机械通气；
（6）活化部分凝血活酶时间（APTT）>2×正常值上限；
（7）持续肌酐激酶升高（>5×正常值上限）超过48h。最后，王懿春教授总结了所讲的内容：
分子靶向药物可作用于各个系统、不同类型的肿瘤，所有这些药物都可能不同程度地引起ILD。因此各个专科医生，包括肿瘤重症医学科的医生，都有可能碰到药源性ILD患者，遇到类似情况，应及早进行诊治。新的分子靶向药物不断涌现，需要临床医生对分子靶向药物的不良反应、ILD危险因素、临床表现及诊疗思路进行不断学习，以提高警惕和认识。
参考文献
1.Wang, Y., et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7):1008-1019 10.1001/jamaoncol.2019.0393 2.2020中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会第三届全国学术大会本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：邱拓
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