化疗反应之三：骨髓抑制，你完全了解了吗？
化疗后骨髓抑制
01
骨髓造血情况简介
骨髓是人体内主要造血器官，包括造血细胞和造血微环境 2大部分。
造血细胞由造血干细胞、造血祖细胞及各系前体细胞等组成。
造血干细胞( HSCs) 是骨髓中从卵黄囊全能间叶细胞 分化来的最原始的造血细胞，具有高度自我更新和自 我复制能力，并进一步分化为各系造血祖细胞( HPCs) 。HSCs 保护造血系统免于各种不同危机下的耗竭，对各种细胞毒性药物和放射线较 HPCs 有更强的抵抗能力。HPCs 则有着有限的自我更新能力，其增生和分化满足正常造血及各种造血危机如失血、溶血或感染时血细胞的需求。
造血细胞的增殖分化及成熟受众多细胞因子的调节，包括干细胞因子( SCF) 、促红细胞生成素( EPO) 、粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 及白介素-1 ( IL-1) 、IL-6 等刺激各种祖细胞增殖的正性调控因子及干扰素-γ (IFN-γ) 、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、巨噬细胞炎性蛋白-1α( MIP-1α) 等起抑制作用的负性调控因子，两者互相制约，维持体内造血功能的恒定。
造血微环境由骨髓基质细胞、微血管、神经和基质细胞分泌的细胞因子构成，是造血干细胞赖以生存的场所，也是调控造血的中心环节 。
02
骨髓抑制分类
骨髓抑制分为急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤 2 种类型 。
急性骨髓抑制与HPCs 耗竭有关，潜在骨髓损伤则与HSCs 的自我更新能力受损有关。
大多数化疗药物如烷化剂、嘧啶类似物、蒽环类、亚硝脲类、甲氨蝶呤、丝裂霉素 C 等及中 － 高剂量放射线，对骨髓具有高度毒性，可出现急性骨髓抑制的发生。通常在放、化疗结束后很短时间内发生，往往可以通过造血生长因子 ( HGFs) 的应用促进骨髓造血恢复。
一些急性骨髓抑制的患者则发展成为潜在的骨髓损伤，通常发生于对 HSCs 具有高选择性毒性的药物如卡铂、白消安、卡氮芥等及大剂量放疗时。
与急性骨髓抑制不同，由于 HGFs 等的应用，潜在骨髓损伤的患者在 HSCs 储备减少的情况下仍具有正常的血细胞计数，使长期潜在的骨髓损伤进一步遮蔽，临床上易被忽视。
潜在骨髓损伤的发生可能与HSCs 凋亡的诱导、骨髓基质的破坏、HSCs 衰老的诱导（最为关键的机制） 。
03
骨髓抑制分级
04
影响化疗后骨髓抑制的因素
性别、年龄:
性别对不良反应影响不大，男性略高于女性。
骨髓抑制随年龄的增大发生率降低，这可能因为年龄越小，细胞生长越旺盛，对药物不良反应越敏感。
张菁等对 78 例Ⅳ骨髓抑制恶性肿瘤患者调查发现，70 岁以上和 70 岁以下发生Ⅳ度骨髓抑制的比率无差异。
化疗药物类:
损伤 DNA 的药物骨髓抑制作用最强，损伤 RNA 的药物次之，而影响蛋白合成者最小。
常见的多西紫杉醇的Ⅳ度骨髓抑制的发生率达 55% ，紫杉醇的发生率为 47% ，顺铂 ＞ 3mg /kg 时骨髓抑制的发生率约 40%。
多程化疗及放疗史:
多程化疗和放疗极大地损伤了患者的骨髓储备功能，使骨髓抑制更容易发生，而且抑制程度更严重。
前白蛋白：
前白蛋白(PAB)，由肝细胞合成，是 一种载体蛋白，能与甲状腺素结合，半衰期很短，测定可了解蛋白质的营养不良、肝功能不全。研究结果显示，前白蛋白为骨髓抑制的保护因 素，可能与前白蛋白反映其患者良好的营养状况和肝功能有关。
营养不良：
张亚茹等研究中，有营养风险组患者不良反应有增加的趋势，且Ⅳ度的贫血和血小板减少出现在有营养风险组。合理有效的营养支持可以改善机体的免疫功能和减轻化疗带来的消化道反应及骨髓抑制。
骨转移：
骨转移所损伤的骨组织常为骨盆、椎骨等红骨髓集中的中轴骨，不仅易造成骨折、骨痛等症 状，且理论上可破坏骨髓造血功能，放化疗时可能会伴随更严重的骨髓抑制现象。
抗生素：
本身亦会引起骨髓抑制，研究证实半合成青霉素、头孢菌素类及新合成唑烷酮类抗生素利奈唑胺等对骨髓粒-巨噬细胞集落单位(CFU-GM) 的生长有抑制作用，进而导致骨髓抑制发生。
汪曙红等研究认为， 对骨髓抑制的影响因素主要有: 高剂量化疗、高毒性化疗、KPS 评分、化 疗前患者白细胞水平较低还有骨髓转移。其中高剂量化疗还有高毒性化疗这两个因素，能够决定骨髓 抑制程度的深浅。
激素对骨髓抑制有一定的掩盖现象，对化疗期间的患者要密切观察，及时应用升白药及抗感 染治疗。
05
不同化疗药物的骨髓抑制特点
能引起全血性减少的药物(如亚硝脲 类、丝裂霉素、放线菌素 D 等)引发骨髓抑制的几率大，其中损伤DNA 的药物骨髓抑制作用最强， 损伤 RNA 的药物次之，而影响蛋白合成者最小。
卡铂、健择还有蒽环类药物等都具有比较高的血液毒性，其中健择对于血小板的影响效果最为严重。
李德爱等研究认为骨髓抑制发生率主要是由烷化剂、抗代谢抗肿瘤药物和铂类药物引起。植物抗微管药物、抗肿瘤抗生素对于引起骨髓抑制不良反应的发生, 在总体上是弱于烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、铂类药抗肿瘤药物。
王大志等研究表明，对于抗肿瘤药来说，化疗 期间发生骨髓抑制危险程度由高到低依次为抗肿瘤 抗生素、抗代谢药物、金属络合物、烷化剂、植物来源作用于微管蛋白质系统抗肿瘤药。
骨髓抑制的严重程度也与给药方式有关。如采用大剂量冲击治疗的方法，在停药4天左右出现白细胞下降，一周后开始回升，呈现短期毒性，如环磷酰胺、盐酸氮芥等；用药1~2周左右出现白细胞下降的称为中期毒性，如长春新碱、甲氨喋啶、阿糖胞苷、喜树碱等；也有的表现延期慢性毒性，出现骨髓抑制在用药开始后一月左右，如丝裂霉素、卡莫司汀等。
06
化疗后骨髓抑制的治疗
有文献报道， 与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率可达 4%~12%。
Ⅰ度骨髓抑制不需特殊处理，也不会影响化疗的进行，常可以自然恢复。Ⅱ ～ Ⅲ度需积极处理，Ⅳ度骨髓抑制除需积极处理外，还需对患者进行综合护理和保护性隔离。
重组人粒细胞集落刺激因子( rhG-CSF)的使用: 集落刺激因子主要刺激 G0 期粒系祖细胞，促进其增殖、分化及成熟，促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放于外周血中， 从而减少粒细胞缺乏的发生。
抗生素的使用:当发生Ⅳ度骨髓抑制，特别是中 性粒细胞低于 0. 5 × 109 /L，超过 5 天以上，95% 以上患者会发 生重症感染，此时需适当应用抗生素预防感染，当出现发热时，应立即抽血培养，行药敏试验，并给予高效广谱抗生素治疗。
2011 年 NCCN 指南指出: 对中-高危感染风险患者，包括接受高剂量 化疗及预期粒细胞缺乏持续超过 7 d 的血液系统肿瘤患者，推荐预防性应用氟喹诺酮类抗生素。考虑到微生物耐药风险，低危感染风险患者，如接受标准化疗的实体瘤及预期粒细胞缺乏少于 7 d 的患者不推荐预防性应用氟喹诺酮类抗生素。而对于已经出现感染发热的患者，进行相关评估后经验性应用以下广谱抗生素: 单药-头孢他啶、头孢吡污、亚胺培南、美罗培南; 联合 用药 － 氨基糖苷类 + 抗铜绿假单孢菌β内酰胺类，必要时联合万古霉素。而获得病原学证据的则更换为相应敏感的抗生素。
血小板减少及出血的防治:
主要治疗手段是IL-11 、血小板生成素( TPO) 及输注血小板。
血小板输注：反复多次输 血的患者，易导致血小板抗体的产生，其机制是产 生同种免疫，包括 ABO 血型不合、人类白细胞抗原不 合、血小板特异性抗原不合等，引起血小板破坏加速， 导致血小板输注无效。
造血干细胞移植： 严重骨髓抑制还可以通过造血干细胞移植治疗，有同基因造血干细胞移植、异基因造血干细胞移植及自体造血干细胞移植 3 种。目前常用的异基因造血干细胞 移植( Allo-HSCT) ，在单基因造血干细胞移植系统、移 植后复发、移植物抗宿主的基因水平机制的研究及克 服策略、针对老年人进行的“微移植”( mini-HSCT) 等 方面均取得了重大进展。
此外，在 Allo-HSCT 基础 上发展起来的非清髓性异基因造血干细胞移植在非清 髓性预处理、混合性嵌合体渐进植入及移植前后的免疫治疗等方面亦取得较大创新及突破。
中药预防放化疗所致毒副反应的效果已被临床证 实。
从对治疗的灵敏程度比较，依次为：II>III>I>IV。其中可能的解 释为：患者本身对化疗药物的反应程度不高（I）或治疗效果过差 （IV），都会影响机体对治疗药物的效应。
07
骨髓抑制的预防用药
预防性使用 G-CSF 应遵循严格的临床指征，根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》及《NCCN 骨髓生长因子指南( 2016) 》，需预先根据患者的疾病状况及化疗方案对发生粒细胞缺乏伴发热( FN) 的风险进行评估，当风险等级为高度时，推荐预防性应用 G-CSF ; 而当风险等级为中度时，还须结合患者的自身因素，对 FN 发生的风险做出整体评估，以决定是否预防性使用 G-CSF; 风险等级为低度时，则不推荐常规预防性用药。
目前认为，和治疗性使用 G-CSF 的机制不同，预防性使用 G-CSF 时，其作用具有“双峰效应”，即前期刺激外周成熟的中性粒细胞释放入血，后期刺激骨髓中的原始造血细胞增殖分化，生成更多的中性粒细胞。
给药时机：不推荐 GCSF与化疗同时进行，预防性使用 G-CSF 应在化疗结束后次日至 3 ～ 4 d 开始。
新的防治研究进展：
SCF 又称肥大细胞生长因子，是由骨髓基质细胞产生的，其作用的发挥依赖于与受体 c-kit 的结合，进而启动相应信号转导通路，调控细胞的增殖分化。
Zhang 等应用重组小鼠白细胞介素 － 1 受体拮抗剂 ( rMuIL-1Ra)对接受 5-Fu 化疗药物的小鼠进行体外实验研究，结果发现，IL-1Ra 的预防性应用通过增加在 G0 期滞留的干/祖细胞的比例，延缓细胞进入 S 增殖期而对小鼠骨髓起到保护作用。而外源性注射 rMuIL-1Ra 可以引起小鼠体内IL-1β 水平 的升高，进而加快化疗后血小板减少的恢复。
研究发现，非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸基序的寡核苷酸( CpG-ODN) 联合应用罗莫肽，能刺激人外周血单个核细胞分泌调节免疫的细胞因子如 IL-12 等，低剂量 IL-12 具有造血保护作用，能减弱致死或亚致死剂量放疗引起的急性骨髓抑制。
Zhang 等证明了 CpG-ODN 通过刺激免疫细胞分泌细胞因子，引发各种造血因子介导的造血及活化 NF-κB 的放疗保护作用，进而降低骨髓原始造血细胞的损伤及重建全身放疗后的造血生成。
Lu 等研究证实，IFN2-γ 诱导的单核因子在接受 5-Fu 化疗的小鼠身上被显著激活，从而导致骨髓抑制，其机制可能与激活间充质细胞的 p70 S6K andErk1 /2 信号途径及抑制 HPC 的 STAT5 磷酸化有关。这一研究为今后的治疗提供了新的策略。
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