血小板功能检测专题（5）：花生四烯酸途径生物活性物质和COX抑制

此外，血小板内部信号机制非常复杂，至今仍有很多机制不明确。

血管损伤后，首先会发生血管收缩，减少血流量。之后发生初级止血和二级止血，形成稳定的血凝块。

初级止血（ ）

在胶原和血流剪切等因素作用下，损伤部位附近的血小板被激活，血小板通过表面受体（GPⅠb受体）与vWF连接，形成血小板-GPIb/Ⅸ/Ⅴ-vWF复合物，使血小板粘附至损伤的血管胶原纤维表面。

血小板激活后，进一步释放ADP，TXA2，5-HT，钙离子等多种活性物质，造成更多血小板的活化，聚集，形成血小板栓子（ plug）。

二级止血（ ）

胶原暴露，组织因子暴露，外源性/内源性途径凝血级联反应启动，顺序激活各种凝血因子，导致凝血酶（）形成，催化纤维蛋白原()转化为纤维蛋白（），并聚合形成网状（mesh），覆盖于血小板栓子表面，加强血小板栓子的强度。血小板伸出伪足，深入到网状结构之中，进一步强化栓子的稳定性。

同时，血管内皮细胞受损后，释放的NO和PGI2等抑制血小板聚集的活性物质也减少，进一步促进血栓的发生。

动脉血栓的形成中，血小板起到核心的作用，这与静脉血栓的形成是不同的。

针对已知的血小板激活过程中的各种关键酶、受体、激活剂、细胞内信使等环节，人们研发了很多药物，这些药物能够通过不同的作用机制，抑制血小板的聚集，因此被统一称为“抗血小板药”。

总体来说，抗血小板药物主要分为如下几类:

1、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物;

环氧化酶抑制剂（COX抑制剂）---代表药物：阿司匹林

2、作用于血小板膜受体和膜特异激动剂的药物;

P2Y12受体抑制剂（也叫ADP受体抑制剂）---代表药物：氯吡格雷，普拉格雷，噻氯匹定，替格瑞洛。

GPIIb/IIIa受体抑制剂---代表药物：阿昔单抗、替若非班、依替巴肽

3、影响血小板内cAMP代谢并增加其含量的药物。

PDE抑制剂（也叫升cAMP的药物）---代表药物：西洛他唑、双嘧达莫（潘生丁）

4、血栓素（TXA2）合成酶抑制剂---代表药物：奥扎格雷

5、5-羟色胺受体拮抗剂---代表药物：沙格雷酯

6、蛋白酶激活受体拮抗剂（PAR）---代表药物：

7、其他靶点药物

每类抗血小板药物都具有自己独特作用机制和特点，我们逐步将会介绍。

抗血小板药物的作用靶点

首先介绍环氧化酶抑制剂（COX抑制剂），也叫(非甾体抗炎药）。

介绍药物之前，先了解一下花生四烯酸和前列腺素类物质。

1. 花生四烯酸途径及代谢物

花生四烯酸（AA， acid），以磷脂()的形式存在于血小板细胞膜中。当细胞膜受到各种刺激时，可发生膜受体-配体的结合，触发磷脂酶A（PLA）活化。

磷脂酶A（PLA）是一种细胞膜酶，能够水解各种磷脂和氨基醇，能够释放血小板细胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA）进入血小板细胞质，并成为锚定在DTS（致密管状系统）中的环氧化酶（ COX ）的底物。

注：磷脂酶（）是一种将磷脂水解为脂肪酸及亲脂性物质的酵素。磷脂酶主要依据其催化反应的对象分为四类，即磷脂酶A、B、C、D四种。

磷脂酶A1－切SN-1酰基；磷脂酶A2－切SN-2酰基，释放出花生四烯酸

磷脂酶A2作用在完整的卵磷脂分子上，并水解在第二个碳上被酯化的脂肪酸，产生溶血磷酸（）及脂肪酸。

磷脂酶C－切的位置在磷酸盐基团前，并释放出及一个前端含有磷酸根的基团。磷脂酶C在讯息传递扮演重要的脚色，放出第二信使:肌醇三磷酸（IP3）

磷脂酶D－切的位置在磷酸盐基团后，释放出磷脂酸及醇。

磷脂酶C及磷脂酶D都被认为是磷酸二脂酶。

磷脂酶作用靶点图

环氧化酶（COX）首先将 花生四烯酸（AA）转化为不稳定的 前列腺素G2（PGG2）和 前列腺素H2（PGH2），然后在血栓素合成酶等关键酶的作用下，进一步形成具有生物活性的 二十碳衍生物()，包括血栓素A2（TXA2），PGD2，PGE2， PGF2，PGI2等。

磷脂膜的分解及AA途径代谢物的生成

花生四烯酸途径代谢产物及作用效果

心血管系统中，最重要的三种类前列腺素物质，包括TXA2，PGI2，和PGE2。这些效应是通过与同源物GPCR受体结合，TXA2结合至TP受体，PGI2结合至IP受体，PGE2结合至EP1-4受体。PGI2的作用是通过特定的细胞表面IP受体介导的，该受体是G蛋白偶联受体基因超家族的成员，在激活后会通过直接刺激腺苷酸环化酶引起细胞内cAMP升高。

1.1 TXA2的作用机制

TXA2促进血管收缩，血管平滑肌细胞增殖以及血小板活化。

TXA2结合至膜受体TPα或TPβ，会导致致密管状系统（DTS）中钙离子的动员（）。血小板细胞质中游离钙水平的增加，会引起肌动蛋白微丝（Actin ）的收缩和血小板的活化。

TXA2 的细胞信号传导机制

1.2 PGI2的作用机制

PGI2和PGE2，有时候会起到跟TXA2相反的作用。PGI2促进血管扩张，抑制血管平滑肌细胞增殖，减少血小板活化。

TXA2和PGI2的细胞内信号传导

1.3 PGE2的作用机制

PGE2倾向于促进血管扩张，在低浓度时，它会增加血小板反应性，在高浓度抑制血小板反应性。

PGE2结合至不同的4个EP受体，这可能解释了PGE2在心血管不同的作用。

例如，激活EP1和EP3受体，与血管收缩相关；而激活EP2和EP4与血栓舒张有关。

在血小板上，激活EP3受体，可以抑制腺苷酸环化酶（AC， ），降低血小板内cAMP浓度，增加血小板的兴奋性。而激活EP4和EP2受体，可以增加血小板内cAMP的浓度，对抗、抵消EP3对血小板的激活。

高浓度的PGE2，很可能也会激活IP受体，通过激活腺苷酸环化酶（AC），升高cAMP浓度，从而抑制血小板的活性。

类前列腺素物质受体及信号传导通路（血管平滑肌&血小板）

循环中的TXA2主要产自于血小板，血管平滑肌细胞也能产生少量的TXA2。血小板除了产生TXA2，还能产生在一定程度上产生PGE2，但是不产生PGI2。

在生理环境下，大多数血管能够产生PGI2。血管内皮和血管平滑肌细胞，可以产生PGE2。

有报道称，血小板和内皮细胞之间可能会存在内过氧化物（）的交换，这样，一种细胞就可以支持另外一种细胞产生类前列腺素物质（）。

提示：cAMP是血小板内部的一个重要的第二信使，任何原因引起的cAMP浓度升高，都会产生血小板的抑制。

腺苷酸环化酶（AC）的作用，是摄取ATP并把ATP转化为cAMP（环磷酸腺苷）, 之后，cAMP会激活蛋白激酶A（PKA），PKA继而会磷酸化血管扩张刺激蛋白（VASP），会把VASP磷酸化为VASP-P，并使之失去活性，导致GPIIb/IIIa受体激活，也就是说未被磷酸化的VASP，具有活性，可以抑制GPIIb/IIIa受体。

因此，花生四烯酸生成血栓素A2等活性物质的这个途径，也被称为花生四烯酸（AA）合成途径，或者称为前列腺素（）途径、环氧化酶(COX)途径或血栓素A2途径，有跟多不同的叫法，但都是一个意思。

环氧化酶（COX, ）在体内有两种同工酶异构体，即COX-1和COX-2。两者都作用于花生四烯酸（AA），产生相同的代谢产物。

COX-1主要存在于血小板中，正常生理下介导前列腺素类物质的生成。

COX-2主要存在于炎症部位，可引起炎症反应、发热和疼痛。

因此，我们知道了，TXA2是导致血小板激活的重要物质，而环氧化酶（COX）是这个途径激活的关键酶。

那么，什么药物，能够抑制这个AA途径呢？如何抑制？

1. 阿司匹林（）

1. 1阿司匹林的作用机制

阿司匹林（），也称为乙酰水杨酸（ acid），是一种非甾体抗炎药（）。

阿司匹林可以使环氧化酶（COX）的丝氨酸（）残基乙酰化（），从而阻断COX催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制，从而抑制由TXA2引起的血小板活化和聚集。

阿司匹林治疗后，TXA2引起的信号传导，向相反的方向发展

1.2 阿司匹林的作用特点：

1.3 阿司匹林的药物代谢学

2. 其他非甾体抗炎药（Other anti- drugs）

其他非甾体抗炎药物，包括布洛芬（），萘普生（），吡罗昔康（），吲哚美辛（），塞来昔布()等。

这些药物的 作用机制与阿司匹林相似，但对环氧化酶（COX）的作用是 可逆的，效果持续时间更短。

关于阿司匹林是否能够影响ADP对血小板的激活，这是一个非常有趣的问题。

结合下方的文献证据及建议，大家可以思考一下。

1，第十版威廉姆血液病手册：阿司匹林不仅可以抑制TXA2的生成，也能抑制其他激活剂，如胶原，ADP或肾上腺素引起的血小板激活。

2，国外文献：以LTA作为工具，以20μmol ADP诱导的最大聚集率（MAR）＜57%，作为接受P2Y12受体抑制剂治疗有效的标准。结果发现，在47名健康志愿者和98名只服用阿司匹林治疗的患者中，分别有7名（15%）和38名（38%），其ADP MAR＜57%，也就是意味着，这些人群，尽管没有服用P2Y12受体抑制剂，但是存在有类似P2Y12受体抑制剂治疗的效果。并且，接受阿司匹林治疗的患者，其ADP MAR＜57%的人群比例（38%），远高于健康志愿者（15%）。

所以，尽管人们对于阿司匹林进行了深入的研究，但是，仍然有一些机制，是不明确的。人们观察到了一些现象，但是还不能做出合理的解释。

篇幅所限，其他类型的抗血小板药物，逐步在后面的软文中进行介绍。

（完）

[参考文献]

1. T D, S, C. Anti‐ : cyclo‐ and the use of with to dual anti‐ [J]. of , 2011, 72(4): 619-633.

2. G J, J W. drugs[J]. of , 2003, 178(11): 568-574.

3. Y D, S. Anti‐ : ADP [J]. of , 2011, 72(4): 647-657.

感兴趣的朋友可以继续思考：1，只服用P2Y12受体抑制剂时候，对AA通路，有怎样的作用呢？协同？促进？2，同时服用阿司匹林和P2Y12抑制剂时，这两种药物，到底是如何作用的？哪些药物的效果会被抑制，减弱？哪些药物协同促进另外一种药物？这些问题，需要证据来解释。