同型半胱氨酸的临床意义
同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中重要中间产物。目前认为高Hcy血症是体内叶酸和维生素B12缺乏的敏感指标，是心血管疾病的独立危险因素。动脉粥样硬化者中，高Hcy血症患病率为13－47％。在心血管疾病高发的今天，评价血Hcy继而进行针对性的处理具有非常重要的临床意义。
一、影响同型半胱氨酸水平及测量结果的因素
血浆中Hcy约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型存在于血浆中，我们通常所指的是总Hcy浓度。
影响Hcy水平最主要的因素莫过于遗传与营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶基因突变。叶酸、维生素B12和B6等缺乏也可导致高Hcy血症。可影响Hcy的因素见表1，许多药物对Hcy也有影响（表2）。健康人少量进餐不会影响Hcy水平，但进食高蛋白餐后6－8小时Hcy水平可升高10－15％，这或许可解释Hcy的日间变异，清晨水平较低，而夜间较高。Hcy季节间变异较小。卧位Hcy水平低于坐位，或许可以解释同一急性心肌梗死患者急性期与恢复期Hcy的差别。血清Hcy水平略高于血浆。抽血后不同的离心测量时间和不同的抗凝剂对测量结果也有影响，血透对Hcy影响不大。
不同年龄Hcy升高的主要原因也存在差异。新生儿Hcy升高主要由于维生素B12缺乏或胱氨酸尿症引起。儿童则由于叶酸和维生素B12缺乏。成年人高Hcy血症主要由于不良的生活方式、以及低叶酸、维生素B12饮食、MTHFR C 677T基因多态性导致。老年人除上述原因外还有药物及肾功能损害参与。
不同水平Hcy升高其主要原因也有不同。Hcy轻度升高（15–30 μmol/L）主要是由于不良的饮食生活习惯、MTHFR C 677T基因多态性、轻度的叶酸和维生素B12缺乏、轻度肾功能受损、药物及检验误差引起。中度升高（30–100 μmol/L）主要由于中重度叶酸、维生素B12缺乏及肾功能不全引起。重度升高（＞100 μmol/L）主要由于严重的维生素B12缺乏和胱氨酸尿症导致。总体而言大多数人高Hcy血症是由于叶酸、维生素B12缺乏和肾功能不全导致。食物中常规补充叶酸人群，维生素B12和肾功能的影响则是主要的。
表1、影响hcy水平的因素
| 原因 |
效应 |
原因 |
效应 |
| 遗传因素 |
酒精摄入 |
↑↓ |
|
| 胱氨酸尿症 |
↑↑↑ |
运动 |
（↑）↓ |
| 胱硫醚β-合酶缺乏 |
↑ |
临床情况 |
|
| Down综合征 |
↓ |
叶酸缺乏 |
↑↑ |
| MTHFR C 677T多态性 |
↑ |
维生素B12缺乏 |
↑↑↑ |
| 生理因素 |
维生素B6缺乏 |
↑ |
|
| 年龄增长 |
（↑） |
肾功能衰竭 |
↑↑ |
| 男性 |
（↑） |
增生性疾病 |
↑ |
| 妊娠 |
↓ |
甲状腺功能减退 |
↑ |
| 绝经后 |
（↑） |
甲状腺功能亢进 |
↓ |
| GFR下降 |
（↑） |
糖尿病早期 |
↓ |
| 肌肉容积增加 |
（↑） |
糖尿病晚期 |
↑ |
| 生活方式 |
银屑病 |
增加 |
|
| 规律摄入维生素B6，B12、B2、叶酸 |
↓ |
系统性红斑狼疮 |
增加 |
| 吸烟 |
（↑） |
恶性肿瘤 |
增加 |
| 咖啡 |
（↑） |
移植后 |
增加 |
注：↓Hcy水平下降；（↑）在给定范围内增加；↑、↑↑、↑↑↑分别指不同程度的升高，即15–30 μmol/L, 30–100 μmol/L和100 >μmol/L
表2、影响血Hcy水平的药物
| 药物 |
效应 |
药物 |
效应 |
| 叶酸拮抗剂 |
Creatine |
↓ |
|
| 甲氨喋呤 |
↑ |
左旋多巴 |
↑ |
| 甲氧苄啶 |
↑ |
巯基复合物 |
|
| 抗惊厥药物 |
↑ |
青霉素 |
↓ |
| 消胆胺 |
（↑） |
N乙酰半胱氨酸 |
↓ |
| 维生素B12拮抗剂 |
美司钠 |
↓ |
|
| 氧化亚氮 |
↑↑ |
性激素及类似物 |
|
| 一氧化氮 |
ND |
雌激素（绝经后） |
↓ |
| 二甲双胍 |
（↑） |
雄激素 |
↑ |
| H2受体拮抗剂 |
ND |
他莫西芬 |
↓ |
| 奥美拉唑 |
ND |
氨基导眠能 |
↑ |
| 维生素B6拮抗剂 |
其他药物 |
||
| 烟酸 |
↑ |
甜菜碱 |
↓ |
| Azauridine |
↑ |
环孢A |
↑ |
| 茶碱 |
↑ |
辛伐他汀 |
↓ |
| 异烟肼 |
ND |
贝特类 |
↑ |
| 可以产生Hcy的药物 |
利尿剂 |
↑ |
|
| 腺苷类似物 |
↓ |
二、同型半胱氨酸与心血管疾病
高Hcy血症和多种临床疾病相关。人们注意到遗传性胱氨酸尿症患者易患血栓性疾病后，Hcy和心血管疾病的关系成为研究的热点。
流行病学研究发现，Hcy水平和心血管危险因素及心血管疾病相关。高Hcy与反映动脉粥样硬化临床前期病变的IMT增厚相关，同时也可能是高血压及妊娠高血压的一个危险因素。在Framingham的一项研究中发现，非空腹Hcy水平在平均年龄为70岁的老年人中是脑卒中的独立危险因素，调整了年龄、性别、收缩压、糖尿病、吸烟、房颤和冠心病史，Hcy水平在上四分位数与下四分位数者脑卒中相对危险为1.82（95%CI, 1.14-2.91)。Framingham系列研究还显示了高Hcy血症与颅外动脉狭窄、血管性痴呆、Alzheimer’s病、骨折和慢性心力衰竭相关。荷兰进行的一项针对7983名研究对象的短期随访表明，Hcy>18.6μmol/L者发生心肌梗死和脑卒中的相对危险度分别为2.43（95%CI, 1.1-5.35)和2.53（95%CI, 1.19-5.35)，在高血压患者中相关性更明显。
既然流行病学研究提示Hcy与心血管疾病相关，因此引发人们对于补充叶酸和维生素B12、B6能否降低心血管事件的探讨。既往有脑卒中病史患者的VISP研究没有发现常规补充叶酸、维生素B12和B6能够降低再发脑卒中的风险。2005年发表的NORVIT发现，包括叶酸在内的大剂量B族维生素不能预防心肌梗死患者的心血管疾病，甚至可能使其发生风险升高。HOPE2研究是在5522名55岁以上既往有冠心病、脑血管病、周围血管病或糖尿病人群中每天补充2.5mg叶酸，50mg维生素B6和1mg维生素B12与安慰剂对照的研究。虽然没有证明上述复合B族维生素能降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的联合终点，但亚组分析可以降低脑卒中危险25％。与HOPE2研究结果相同的是，我们参与完成的一项荟萃分析也证实补充叶酸可有效降低脑卒中发生风险，在脑卒中一级预防中效果更明显。
对于流行病学研究和干预研究存在的差异，有人认为尽管明显增高的Hcy肯定与血栓性疾病相关，但轻到中度的Hcy增高，可能是其他导致心血管疾病的原因，如肾功能损害的继发表现，从而与心血管疾病相关联。但动物模型也证明Hcy水平和血栓性疾病相关，因此关于Hcy与血栓性疾病的关系需要进一步的研究明确。Hcy水平不仅与动脉血栓性疾病相关，还与深静脉血栓形成包括肺栓塞相关。
三、同型半胱氨酸的参考值及临床意义
目前，Hcy最主要的两种检测方法是高效液相（HPLC）方法以及荧光偏振免疫检测（FPLA）方法，也有采用酶联免疫技术的。一般而言，在非叶酸强化地区，Hcy的上限一般为15－20μmol/L。但对于维生素状态良好、生活方式良好的人，上限约12μmol/L。美国心脏协会和脑卒中协会2006年脑血管病防治指南提出Hcy>10μmol/L为高Hcy血症。每个实验室应根据当地情况制定具体的参考值。应该针对妊娠期妇女、不同年龄段的人制定参考值。15岁以下儿童青少年和妊娠妇女，没有叶酸强化地区Hcy正常上限为10μmol/L，有叶酸强化地区为8μmol/L。15－65岁人群中分别为15和12μmol/L，60岁以上老年人分别为20和16μmol/L。
对不同个体，由于测量变异和生理变异，一次测量不能完全反映个体Hcy水平，但可满足临床需求。如果对于队列研究、病例对照研究等临床研究，一次测量可能低估Hcy的影响。如果没有临床情况的改变，个人每3－5年检测一次Hcy就足够了。对于某些Hcy代谢轻度异常，尤其是心血管疾病患者，可考虑采用蛋氨酸负荷试验来检测。测量蛋氨酸负荷后4－6小时的Hcy水平，正常应该不超过40μmol/L或5倍基线水平。
临床上检测Hcy的适应症为：（1）胱氨酸尿症的诊断和疗效评估，包括对胱氨酸尿症患者后代的筛查。（2）诊断和筛查叶酸和维生素B12缺乏。（3）心血管疾病危险评估。在对心血管疾病进行评估时，主要目标人群为已确诊的动静脉血栓性疾病人群和相关高危人群，对普通人群筛查必要性不大。小于40岁的心血管疾病人群应考虑行Hcy检查除外胱氨酸尿症。但对如何和何时利用Hcy对心血管疾病危险评估以及如何干预目前还存在争议。同样应当对慢些肾功能不全患者评价Hcy状态，特别是透析患者，Hcy明显增高（>30μmol/L）与心血管疾病相关。妊娠期高Hcy血症与妊娠期合并症及胎儿出生缺陷包括先天性心脏病相关。因此对于妊娠早期出现合并症、既往有妊娠合并症以及分娩过缺陷胎儿史者，都应该考虑检测Hcy和维生素水平，但这样的检测不应取代常规叶酸的补充。由于维生素B12在高龄老年人中缺乏相对多见，可以考虑大于75岁的老年人每3－5年检测一次Hcy。高Hcy还可能与癫痫、脑白质疏松、精神分裂症、抑郁症、偏头痛、突发性耳聋等疾病相关。
针对高Hcy血症所进行的治疗主要是补充叶酸和维生素Ｂ12和B6等。既往在心血管疾病人群中的研究表明补充叶酸和相关B族维生素没有能够减少总的心血管事件，但可能能够减少脑卒中的发生。我国是脑卒中高发国，高血压和高Hcy血症是脑卒中的重要危险因素。我们的研究显示在我国高血压人群中高Hcy的患病率高达75％，因此同步干预血压和高Hcy血症对我国脑卒中的防治异常重要。事实上我们前期的研究提示联合依那普利和小剂量叶酸（0.4－0.8mg/d）降压和降低Hcy治疗安全有效，且在高Hcy血症者中效果更为明显。联合分析MTHFR C677T基因多态性,可以发现TT基因型者基线Hcy较高而叶酸较低，联合依那普利和叶酸治疗后，TT基因型者Hcy降低和降压效果强于CC和CT基因型者。因此Hcy水平的检测不仅限于诊断和危险评估，结合相关基因多态性分析还可能应用于选择最适合叶酸干预的人群。
引起高Hcy血症的原因是多种多样的，Hcy与多种临床疾病相关，目前人们主要关注它与心血管疾病的关系。尽管流行病学调查和干预性研究发现Hcy与心血管疾病关系可能存在“矛盾”，但在某些研究中发现通过补充叶酸降低Hcy确实可以降低脑卒中的发生，因此需要我们进行更多的临床研究来明确。在临床工作中通过检测Hcy提高对相关疾病的认识和进行选择性的干预不失为一种可供选择的方法。
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