辅助生殖技术中薄型子宫内膜的诊断标准与临床处理

作者：邵小光，魏晗，房圣梓等，大连市妇女儿童医疗中心

人类的每月生殖率（ rate，MFR）约20%~30%，狒狒可达80%，兔可达90%。导致人类MFR偏低的各种原因占比尚不清晰，有研究认为，子宫内膜容受性受损和胚胎子宫内膜对话失衡占胚胎植入失败原因的2/3。评估子宫内膜最久远、最广泛的指标是超声下的子宫内膜厚度，但内膜过薄/过厚不仅定义模糊，而且与辅助生殖技术（ART）结局的关系尚不完全确定。

1 薄型子宫内膜的诊断标准

超声下子宫内膜厚度为在扳机日/采卵日/移植日选取阴式超声下子宫矢状面/长轴切面、距宫底1cm范围内、从一侧基底膜垂直跨过宫腔线到另一侧基底膜所测量的最厚处距离。2018年中华医学会生殖医学分会《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》提出在ART中子宫内膜厚度＜7mm为薄型子宫内膜（TE），但不建议仅依据子宫内膜厚度来评估子宫内膜容受性、预测ART妊娠结局或取消胚胎移植周期。2019年加拿大生育和男科协会（CFAS）指南认为：扳机日内膜厚度＜8mm、解冻移植周期内膜厚度＜7mm为薄型子宫内膜，建议取消周期。2019年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHER）指南采纳了多数以扳机日或采卵日内膜厚度＜8mm与≥8mm相对比的研究文献，并建议告知患者内膜厚度＜8mm者面临妊娠率下降的风险。

薄型子宫内膜对妊娠影响的文献几乎都围绕着ART，未检索到与自然妊娠相关的数据。目前尚无证据提示促排卵宫腔内人工授精（IUI）周期内膜厚度与妊娠结局存在相关性。多数研究认为，薄型子宫内膜可显著降低体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）的妊娠结局，子宫内膜越薄，新鲜移植周期和解冻移植周期的临床妊娠率、持续妊娠率及活胎率越低。

在不区分药物和用药方式的控制性促排卵周期中，扳机日或采卵日内膜厚度＜7mm的发生率为5.6%~37.9%，内膜厚度＜8mm为12%~66.2%；在不区分新鲜或解冻胚胎移植的周期中，内膜厚度＜7mm的发生率为0.7%~3.9%，内膜厚度＜8mm为2.5%~14.1%。

2 病理生理基础

薄型子宫内膜可单纯出现，也可伴有如宫腔粘连等其他形式的内膜病变。对于单纯性的薄型子宫内膜，目前研究认为主要存在以下病理生理改变：（1）受体（ER）减少：薄型子宫内膜中（厚度＜7mm）ER在增生期和分泌期的腺体细胞及间质细胞中的表达均明显减少。（2）腺上皮生长不良和血管发育受损：薄型子宫内膜（厚度＜8mm）的腺管内皮细胞标志物CD38的表达和血管数量都减少，薄型子宫内膜（厚度＜7mm）中的增生晚期及分泌中期的整合素β3、抑制因子（LIF）、血管内皮生长因子（VEGF）等表达下降甚至无表达。（3）子宫血流阻抗增高：薄型子宫内膜的子宫动脉阻力指数（RI）和放射动脉RI在整个月经周期均明显高于正常厚度内膜。（4）功能层氧分压增加：在薄型子宫内膜内，胚胎植入位置靠近基底层螺旋动脉，血流丰富，氧高，随后产生活性氧（ROS），阻断胚胎发育和植入。（5）转录组学改变：薄型子宫内膜（厚度＜8mm）的黄体中期内膜组织全基因组mRNA检测提示，与代谢和抗氧化应激相关的多个基因表达下调。（6）ER基因多态性：有研究认为，在原因不明的薄型子宫内膜中，ER的α和β基因多态性致ER表达量降低，使得雌激素作用不足。

3 薄型子宫内膜的病因

薄型子宫内膜可能由多种原因和疾病引起，其中由某些药物导致的机能性内膜菲薄，多在停用药物后能够恢复正常；因内膜损伤、子宫肌层病变等引起的器质性内膜菲薄，往往非常顽固，形成反复薄型子宫内膜；原因不明的内膜菲薄也并不少见。

3.1 机能性薄型子宫内膜口服避孕药（OC）可导致内膜菲薄，服药第18天内膜厚度可降为（4.1±1.6）mm；长期OC应用史患者在人工周期胚胎移植时，既往连续服药＜10年的内膜厚度为（9.54±1.88）mm，≥10年为（8.48±2.33）mm（P=0.007），＜5年为（9.72±1.69）mm，≥5年为（8.81±2.23）mm（P=0.008），但对临床妊娠率没有影响。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）可使内膜腺体明显萎缩，内膜薄化，停药后多可恢复。长期（3~6个月）甚至更长期（＞6个月）使用GnRH-a，对内膜的影响程度及是否会引起不可逆的内膜损伤，目前尚无相关数据。对于年轻、有强烈生育要求的子宫内膜不典型增生患者，实施左宫内缓释系统（LNG-IUS）和大剂量口服治疗，使子宫内膜腺体萎缩及间质细胞蜕膜化，局部炎症及坏死，内膜呈薄型，治疗结束后1~3个月内膜病理形态可恢复。及通过影响雌激素合成或抗雌激素作用可一过性地影响子宫内膜厚度，有研究显示，氯米芬周期的平均子宫内膜厚度比来曲唑周期（6~10mm）还薄1.4mm。

3.2 器质性薄型子宫内膜（1）子宫内膜本身的病变：因反复宫腔操作、子宫内膜、子宫动脉栓塞术等各种原因造成宫腔粘连（IUA），其子宫内膜基底层损伤，导致大量炎性物质渗出、成纤维细胞增生活跃，同时可能伴随子宫内膜上皮与间质细胞再生障碍等。内膜菲薄是宫腔粘连常见的临床表现之一，在宫腔粘连诊断分级评分标准的7个指标中，增生晚期子宫内膜厚度即为一项不可或缺的指标，内膜厚度4~6mm、≤3mm分别占2分和4分的较高权重。（2）子宫肌层病变：在合并宫腔变形的严重子宫腺肌病中，薄型子宫内膜并不少见。多数文献均提示子宫腺肌病对IVF/ICSI临床结局有负面影响，但极少数涉及子宫内膜厚度，更没有关于合并薄型子宫内膜的研究。我中心2017—2019年合并子宫腺肌病的267个移植周期，临床妊娠率为32.58%（87/267），其中内膜厚度＜7mm共27个周期（10.11%，27/267），临床妊娠率为22.22%（6/27）。不但子宫肌腺病合并薄型子宫内膜的发生率增高，而且妊娠率明显降低，子宫腺肌病与薄型子宫内膜之间有一定的联系，推测可能为严重的肌壁间病灶阻碍了冠状动脉灌注及内膜、内膜下血液循环，导致内膜厚度降低，有深入研究的必要。

3.3 原因不明性薄型子宫内膜一些薄型子宫内膜患者缺乏生理及病理性高危因素，未见异常，仅表现为内膜菲薄。这类患者给予改善内膜血流的药物后，发现冠状动脉RI下降、VEGF表达上调，子宫内膜厚度明显改善，说明子宫内膜血流减少是不明原因子宫内膜菲薄的因素之一。年龄对子宫内膜也有一定的影响，但尚无直接相关证据。

4 临床处理

国内的共识建议在实施ART过程中将内膜厚度、形态分型、内膜血流动力学指标以及患者自身状态、胚胎情况等综合预测妊娠结局，而对于反复薄型子宫内膜的患者建议选择联合治疗方案。

4.1 针对机能性薄型子宫内膜对于既往OC、GnRH-a用药史的患者在停药后多能恢复正常，不需处理。对氯米芬和来曲唑等促排卵周期中不能纠正的薄型子宫内膜，在解冻移植时通过自然周期或者人工替代周期多可纠正。LNG-IUS在宫腔局部释放孕激素，强力抑制子宫内膜增殖，但不抑制排卵，可在宫腔内放置LNG-IUS的同时促排卵并冻存胚胎，待日后取出LNG-IUS后解冻胚胎移植，LNG-IUS对获卵数、成熟卵母细胞数和妊娠结局等均无不良影响。

4.2 针对器质性薄型子宫内膜宫腔粘连分离术后再粘连率高达62.5%，术后常规使用生理剂量的雌激素即可与高表达的ER相结合，达到充分发挥雌激素生理作用的目的，但大剂量可能造成局部高雌激素环境，增加促炎因子和粘连相关因子的分泌，从而导致子宫内膜纤维化进程加快，影响预后，不利于后续的助孕治疗。对伴有宫腔外不孕因素的轻度IUA，应在术后及早行ART；对于不孕时间长、高龄、卵巢储备功能不理想的女性应立即开始ART治疗。中、重度IUA由于内膜损伤严重，增生晚期内膜或人工替代周期内膜厚度能达到7mm以上时，才具备胚胎移植的条件；若不能达到，则针对患者的个体化情况决定治疗方案和移植的条件与时机。子宫内膜结核的宫腔粘连和子宫动脉栓塞术后的综合征伴有的薄型子宫内膜均难以恢复。

局限性子宫腺肌病或轻度弥漫型子宫腺肌病的子宫内膜厚度与形态多呈正常状态，使用GnRH-a后的新鲜胚胎移植和解冻胚胎移植能够获得较满意的结局。弥漫型子宫腺肌病伴有子宫体积增大、宫腔拉长变形时，若内膜厚度和形态正常，可综合考虑药物和（或）手术治疗后胚胎移植。我中心病例结果表明，弥漫型子宫腺肌病的病灶广泛切除与子宫成形术本身并不能改变子宫内膜厚度和形态，手术时机和术式均有进一步研讨的必要。

4.3 针对原因不明性薄型子宫内膜目前分门别类地单纯针对此类人群的研究较少，没有特定的检查手段和治疗方案，可以从增加雌激素、改善内膜循环、促进内膜增殖等方面尝试综合治疗。

4.4 雌激素用于薄型子宫内膜在排除禁忌证后，雌激素原则上可应用于所有类型的薄型子宫内膜。雌激素治疗基本围绕增加给药时间和剂量、改变给药途径及更换分子类型3个方面进行。但雌激素的使用剂量、使用时间以及周期重复等具体应用各异，且缺乏有效的临床证据。

4.4.1 雌孕激素周期治疗常规雌孕激素序贯给药可模拟正常子宫内膜的生长和转化。从月经周期第2~3天开始应用戊酸雌二醇（或其等效剂量）2~4mg/d，可增加到6~8mg/d，内膜厚度达到7~8mm以上时添加孕激素制剂，实现内膜的分泌期转化。对于雌激素使用的时间，不应短于5~7d，有报道用药4~5周仍能获得妊娠。

重复雌孕激素序贯给药是中国宫腔粘连指南建议的治疗方案，通常重复2~3个周期。目前临床常用的雌激素剂量是戊酸雌二醇2~4mg/d或等效激素，连续使用21d，后7~10d加用孕激素周期用药。一项针对中到重度粘连的综合征患者的研究显示，术后应用戊酸雌二醇10mg/d（91例）与4mg/d（85例）对比，10mg组月经恢复正常的比例（53.8%）明显高于4mg组（41.2%），经IVF助孕两组妊娠率和率差异无统计学意义，提示无需加大雌激素用量。

4.4.2 雌激素连续治疗小剂量雌激素连续用药也是宫腔粘连指南推荐的方案。雌激素给药需要同时达到刺激内膜和抑制优势卵泡生长的目的，通常建议戊酸雌二醇2~6mg，酌情加量维持血清雌二醇（E2）在/L水平；最长连续用3个月，之后使用孕激素转化内膜，其不良反应少于大剂量雌激素连续用药。

大剂量雌激素连续用药也是一种刺激薄型子宫内膜（内膜厚度＜8mm）的尝试方案，口服戊酸雌二醇12~18mg/d，保持血清E2＞/L；若血清E2不足，添加17β-雌二醇2~4mg经阴道给药，为避免严重不良反应，E2水平不应高于18 /L。若内膜厚度达8mm，则肌注黄体酮5d撤退性出血，次月开始移植周期；若内膜不达标，最多可维持90d，加用黄体酮转化内膜后可重复周期。该项研究中内膜达标最短时间为30d，雌激素应用累积140d内膜达标率为83.17%，累计240d达标率为90%，治疗期间及随访期常见不良反应包括高三酰血症、恶心等，未发现肿瘤及深静脉血栓等严重并发症，研究者强调雌激素持续刺激时间比雌激素水平更重要。由于雌激素发挥作用必须在有足够残留子宫内膜的基础上，因此对于子宫内膜破坏严重、宫腔内几乎无正常内膜残存的患者，使用高剂量雌激素和过高的雌激素环境都是无益的。

4.5 增加内膜血流治疗子宫内膜厚度增加与血管扩张剂的使用有关，血管扩张剂可能增加IVF女性的妊娠机会，但对活产的影响尚不清楚。目前尚无充分证据支持ART中使用此项辅助治疗。

常用的改善内膜血流药物包括阿司匹林、柠檬酸、与乙酰可可碱、左旋等。严重宫腔粘连分离术后添加阿司匹林可能促进内膜的生长和修复，但妊娠结局无明显改善；西地那非可增强一氧化氮的血管舒张作用，但治疗效果仍有待进一步研究；而其他药物对于薄型内膜的作用亦缺乏可靠的临床证据。

子宫腔局部药物灌注是近几年薄型子宫内膜治疗的热点。目前见于报道的用于宫腔灌注的药物包括（G-CSF）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）及富血小板血浆等。G-CSF宫腔灌注应用于薄型子宫内膜的疗效可期待，但仍需进一步优化。

盆底神经肌肉电刺激使盆底肌肉收缩和舒张，可能促进盆底血液循环，增加内膜及内膜下血流灌注，促进内膜生长；子宫内膜微创术对反复种植失败者可显著改善妊娠结局，但对于薄型子宫内膜的研究相对较少。

4.6 促进内膜细胞再生等报道1例综合征反复手术且药物治疗无效的患者，接受自体骨髓干细胞宫腔移植及激素替代治疗后，子宫内膜厚度达到7.1mm并成功妊娠。除骨髓间充质干细胞以外，用于治疗的干细胞还包括外周血干细胞、经血干细胞和脐带间充质干细胞，这些又提供了一个崭新的思路。

5 结语

目前主流观点认为，薄型子宫内膜可致临床妊娠率降低，早期流产率和率增高，并增加不良围产事件发生风险，包括、、低出生体重儿等。事实上，反复多个移植周期出现的薄型子宫内膜是困扰日常诊疗的难点，与内膜厚度6~7mm及7~8mm的周期不同，内膜厚度＜6mm的大多数周期均放弃了移植。迄今文献报道最薄内膜3.7mm亦可胚胎移植后成功妊娠，IUI最薄的妊娠内膜为3.8mm。显然依靠单一的子宫内膜厚度来评估子宫内膜容受性具有局限性，应结合内膜形态、血流、三维彩超、分泌期内膜压实程度等指标综合评估。我们期待能够揭示薄型子宫内膜的病理生理变化和影响着床的机制，建立针对性诊断体系，进而实施精准治疗。

参考文献略.

来源：邵小光，魏晗，房圣梓等，辅助生殖技术中薄型子宫内膜的诊断标准与临床处理[J]中国实用妇科与产科杂志,2020,36(6):496-500.