ALK重排肺腺鳞癌新辅助治疗：色瑞替尼
寻找局部晚期非小细胞肺癌（）患者的最佳新辅助治疗策略一直是医学界讨论的热点。目前的治疗方式主要以同步放化疗为主。据报道， ALK重排的患者预后较差，并且对局部晚期非小细胞肺癌的化疗不敏感。近年来，ALK-TKIs作为新辅助治疗ALK阳性NSCLC患者的应用已有研究，但时机和可行性尚不清楚。腺鳞癌（ASC）是一种罕见的非小细胞肺癌类型，其起源和治疗尚有争议。
2022年7月12日，《 》医学期刊报告了一例ALK阳性的局部晚期肺腺鳞癌，其新辅助化疗失败，但从新辅助色瑞替尼治疗中受益，使得手术完全切除。
案例报告
一名34岁的男性非吸烟者在患病期间没有明显症状。但计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）显示右肺上叶肿瘤和右上气管旁淋巴结肿大。在CT引导下活检病理评估后，患者被诊断为IIIB期肺腺癌（）。
因此，医生建议进行下一代靶向测序（NGS），检测到EML4-ALK重排（EML4：exon6-ALK：），等位基因频率为26.2%。
患者首次接受一个周期的新辅助化疗（培美曲塞800mg，卡铂AUC=5），但后续CT扫描显示肿瘤未缩小。于是，根据基因检测结果，临床医生建议选择ALK-TKI色瑞替尼（450mg/d）作为新辅助靶向治疗。
在接受色瑞替尼治疗一个周期（4周）后，胸部CT显示疾病部分缓解（PR），肿瘤缩小38%。另一个4周的新辅助色瑞替尼治疗导致肺肿瘤进一步缩小55%，以及降低（28.04 VS 9.51）。此外，肿大的淋巴结也消退。在此期间，轻度腹泻被报道为色瑞替尼治疗的不良反应。
图注：新辅助治疗期间的影像学检查和术中情况
在最后一次服用色瑞替尼7天后，患者接受了电视胸腔镜手术（VATS）右上肺叶切除术。手术完全切除（R0，一般是指完整切除肿瘤，且镜下切缘为阴性，即无肿瘤残留），术中轻度粘连，少量出血。
术后病理检查显示肿瘤广泛坏死，残余肿瘤细胞少于10%，提示主要病理缓解（MPR）。然而，术后免疫组化（IHC）检查显示原发性肺肿瘤中腺癌细胞(ACC)和鳞状细胞癌细胞（SCCC）共存及以转移淋巴结，这些部位均为ALK蛋白表达阳性。因此，最终诊断为IIIA期腺鳞癌（）。
通过对425个癌症相关基因的靶向NGS检测术后标本中EML4-ALK融合，与前处理基线活检相比，等位基因频率显著降低（2.3% VS 26.2%）。该患者术后7天继续按原方案口服色瑞替尼（450mg/d）。
此后，患者每三个月做一次CT检查，没有发现肿瘤复发的迹象，术后一年内三次检测外部血浆的cDNA，没有发现肿瘤特异性突变。
小结
本研究中腺癌细胞和鳞状细胞癌细胞均为ALK蛋白表达阳性，支持了单克隆起源理论。此外，还观察到原发肺肿瘤比转移淋巴结缩小更多，色瑞替尼后肺肿瘤中鳞状细胞的比例高于淋巴结转移（70% VS 40%）。因此，研究人员推测腺癌细胞对色瑞替尼比鳞状细胞癌细胞更敏感，导致术后标本中鳞状细胞癌细胞的比例更大。
给药前后组织NGS测序结果比较，EML4-ALK等位基因频率由26.2%降低至2.3%。这也证明了色瑞替尼的有效性。
总之，我们首次报道了一例从新辅助色瑞替尼治疗中受益的ALK阳性局部晚期肺腺鳞癌患者。该病例表明色瑞替尼作为ALK基因融合肺腺鳞癌患者新辅助治疗的可行性，但疗效和术前给药方案尚需进一步研究。
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