原发性肝细胞癌的常用临床分期

摘要

原发性肝细胞癌(以下简称肝癌)是恶性程度最高的肿瘤之一。不同阶段的肝癌所采取的治疗方案不同，预后亦不相同。因此，肝癌的临床分期对治疗方案的选择以及长期预后的评估至关重要。截至目前，世界各地已提出了多种肝癌分期系统，如TNM分期、巴塞罗那分期、东方分期、香港肝癌分期和中国肝癌分期等。本文旨在分析常用的肝癌分期，并探讨其在临床实践中的优势和局限性。

肝细胞癌( ，HCC，以下简称肝癌)是世界上第五大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因[1]。肝癌发病因素复杂，70%~90%的患者有长期慢性肝病史[2]。据估计，到2025年，每年新发肝癌人数将超过100万[3]。虽然肝癌的诊疗手段在不断地更新发展，但患者总体预后仍不佳，死亡率极高，五年生存率不足20%[4]。不同阶段的肝癌所采取的治疗方案差异较大，预后亦不相同。因此，肝癌的临床分期对治疗方案的选择以及长期预后的评估至关重要。开发具有应用价值的肝癌分期的关键在于确定重要的临床预测因素。与其他恶性肿瘤不同，肝癌的预后评估不仅要考虑肿瘤特性，还要评估患者的肝功能储备和全身状态[5]。截至目前国内外学者已提出了11种以上的肝癌分期，它们分别被纳入了不同的预后评估因素，并在不同的患者群体中得到应用和发展，包括奥田分期(Okuda分期)[6]、美国肿瘤联合委员会( Joint on ，AJCC)-TNM分期( Joint on -Tumor Node )[7]、意大利肝癌计划评分( of the Liver ，CLIP)[8]、巴塞罗那分期(- Liver ，BCLC)[9]、香港中文大学预后指数( Index，CUPI)[10]、日本联合分期(Japan ，JIS)[11]、东方分期( )[12]、香港分期(Hong Kong Liver ，HKLC)[13]、肝癌患者生存率评估模型(Model to in HCC ，)[14]、意大利肝癌分期( Liver ，ITA.LI.CA)[15]以及中国肝癌分期(CNLC，China Liver )[16,17,18]。本文综合分析国内外常用的肝癌分期及其特点，以期指导不同肝癌患者治疗方式的选择以及预后的评估。

一、肝癌常用临床分期及特点

不同分期纳入了不同变量(表1)，其中部分分期亦为不同阶段的肝癌推荐了相应的治疗方案。

1．Okuda分期：

Okuda分期于1984年由Okuda等[6]提出，是第一个将肿瘤特征与肝功能结合的分期。Okuda分期提出较早，在当前应用中存在一定缺陷。首先，以整个肝脏的50%作为肿瘤的分层标准较为粗糙，主观性较强；其次，忽略了肿瘤数目以及血管侵犯等与预后密切相关的危险因素。Okuda分期对早期肝癌的鉴别能力较差，难以与进展期肝癌相区别。

2．AJCC-TNM分期：

肝癌TNM分期是由美国癌症联合委员会(AJCC)和国际癌症控制联盟(UICC)联合制定的[7]，至2017年已更新至第八版，适用于因肝癌行肝切除术或肝移植术后患者的预后评估[19]。8th TNM分期提出将T1期分为T1a(单发、直径≤2 cm且无论是否存在微血管侵犯)和T1b(单发、直径>2 cm且不伴微血管侵犯)，但有研究证实即使单发肿瘤直径≤2 cm，一旦存在微血管侵犯，将严重影响患者的总存活率和无瘤存活率，分期也不宜归为T1期[20]。

3．CLIP评分：

CLIP评分是意大利学者于1998年提出[8]。其最初在晚期肝癌患者中得到验证，所以普遍认为其更适用于晚期或接受非手术治疗的肝癌患者[21]。一项随机临床试验证实了CLIP与Okuda分期比较具有更高的准确性[8]。但多项研究结果显示CLIP的分层效果较差，即大多数肝癌患者评分都是0~2分[11]。

4．BCLC分期：

1999年巴塞罗那学者提出的BCLC分期纳入了肿瘤特征、肝功能储备以及体力状况3个方面的要素[9]。BCLC将肿瘤分期与治疗策略相结合，在不同临床中心得到了验证，目前被美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会推荐，但仍有一定的局限性，首先评估患者身体状况的ECOG-PS(美国东部肿瘤协作组体力状况)评分较为主观[21]；其次，BCLC的循证病例与我国肝癌病例在生物学行为、治疗干预措施等方面存在显著差异，因此，在临床实践中并不完全适用于我国。

5．CUPI评分：

CUPI是2002年由香港专家提出，根据TNM分期、有无腹水、血清甲胎蛋白、胆红素、碱性磷酸酶水平以及有无临床症状将患者分为3种风险等级，但是这一分期系统只在华裔范围里得到验证，且不适用于行根治性治疗的患者[10]。

6．JIS评分：

2003年Kudo等[11]日本专家提出了JIS评分，将Child-Pugh分级和LCSGJ-TNM(日本肝癌研究组制定的TNM)分期结合。一项日本研究指出，JIS比CLIP表现出更佳的预后评估性能；同时，JIS的指标较为客观，具有较好的应用价值。但是其在西方国家仍缺乏外部验证[11]。

7．分期：

分期(东方分期)是杨田、吴孟超等在2011年针对可切除肝癌提出的适用于中国肝癌患者的分期标准[12]。该分期纳入了10个影响预后的独立危险因素，其在同质性、判别力和单一趋势性方面优于其他分期，但其研究人群为中国肝癌患者(以乙型病毒性肝炎感染为主)，因此其推广需要在不同病因的人群中进一步验证。该作者团队拟采用前瞻性队列验证该分期的预后评估效能。

8．HKLC分期：

2014年香港的研究人员提出了HKLC分期[13]。HKLC将BCLC-B期和C期的患者进一步分成了不同的亚组，细化了肿瘤大小和结节数量，为肝癌患者提供了更为积极的治疗建议，但它分析的是一组以HBV感染为主的肝癌患者，应在不同病因的肝癌患者中验证。

9．评分：

评分是2012年由Mayo研究小组提出[14]，纳入的预后评估因素包括患者年龄、甲胎蛋白水平和终末期肝病评分等。该评分作为肝功能异常患者的预后衡量标准，为BCLC分期提供了更精细化的预测和补充，并且充分考虑了患者年龄、甲胎蛋白等影响预后的重要因素。但是其评分过程较为繁琐且需更大范围的验证。

10．ITA.LI.CA评分：

ITA.LI.CA评分于2016年提出，纳入了肿瘤特征、肝功能储备、体力状况、甲胎蛋白水平4个方面的要素[15]。与其他分期比较，其显示出较好的判别能力，并在欧洲和亚洲人群中表现出广泛的适用性；但由于这项研究纳入的几乎都是功能状态良好的患者，因此仍需扩大肝癌人群进一步验证[22]。

11．CNLC分期：

CNLC分期是由多个领域的中国专家基于我国的医疗体系和实践经验总结后提出[16]。该分期综合考虑了患者的健康状况、肝功能以及肿瘤负荷，故与BCLC分期有一些相似之处，但CNLC为肝癌患者提供了更加积极的治疗策略[23]。例如，CNLC建议肝功能储备良好的IIa期(相当于BCLC-B期)肝癌患者肝切除是最佳治疗方法，并且对一些特定的IIb和IIIa期肝癌患者也建议行肝切除术。目前CNLC分期主要在中国人群中获得了验证，尚需更大范围的验证支持。

二、肝癌分期的发展前景

近年来，分子生物学的快速发展使人们对肿瘤生物学和致癌机制有了更深刻的理解，并发现了可预测肝癌的潜在标志物，如肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等，目前已有一些分期尝试将这些标志物纳入其中。当前多项研究正在探讨局部与系统免疫相结合的诊疗策略，将进一步优化肝癌全程管理。

三、小结

尽管全球范围内已经提出了多种分期和评分系统，但由于肝癌的巨大异质性，目前还没有公认的分期来对肝癌患者进行预后评估。临床医生应谨慎使用目前现有的分期，了解它们的特点和局限性。越来越多有关肝癌的研究以及成像技术和治疗模式的进步将有助于分期系统更好地发展，进而逐渐改进患者生存预测和治疗决策的过程，以此优化对肝癌患者的管理。

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