我们从何方来，要到何方去？（四）
摘要
小圆细胞肿瘤的诊断一直是非常困难的，且其分类在不断发展变化。自从詹姆斯·尤文博士首次发现这一肿瘤后，“尤文肉瘤”这个名称下的历史背景就发生了变化。尽管尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤都是在20世纪初被首次描述的，但这些肿瘤在同一个世纪末（大约75年后）被认为可能是不同的实体。随着现代免疫组织化学和分子技术的进步，人们对尤文肉瘤和尤文样肿瘤的认识有了很大的提高，但也提出了新的问题和挑战。我们现在知道，这类肿瘤明显比最初认为的更具异质性，特别是在其细胞遗传学和分子特征方面，其中一些差异可能具有预后相关性。无论我们现在是扩大尤文肉瘤的范围，还是仅仅认识新的独立的疾病，都是有争议的。解决这些新类别和/或独立的疾病的治疗方法需要进一步关注。因此，我们综述了尤文肉瘤、尤文样肿瘤（CIC和BCOR重排肉瘤）和相关和/或类似的小圆细胞肿瘤（间叶性软骨肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和小细胞骨肉瘤）的研究进展及历史展望。我们还试图提供关于尤文肿瘤家族进一步分类和临床相关性的最新信息和见解。
现代分子病理学与新变种（或不同病种）的识别
在尤文肉瘤中发现t(11;22) 最初是为了证实和扩大尤文肉瘤的形态谱，包括大多数所谓的非典型（大细胞）形态和那些具有更不寻常特征的形态，如造釉细胞瘤样。然而，总有部分（约10～15%）病例无此染色体易位。下面的讨论旨在总结我们目前关于尤文肉瘤（和尤文样肉瘤）和现代分子病理学相关知识。也将讨论我们是否已经确定了尤文肉瘤的各种形态学亚型或新的病种。表1总结了已知与所谓的尤文肉瘤家族肿瘤相关的遗传学内容。
（1）EWSR1基因重排的尤文肉瘤
如前所述，尤文肉瘤中最早发现和最常见的遗传异常是t（11；22）（q24；q12）易位，导致EWSR1-FLI1基因融合，出现在85～90%的病例中；第二个最常见的遗传异常是t（21；22）（q22；q12）易位，导致EWSR1-ERG基因融合，出现在5～10%的病例中。在这2个最常见的重现性EWSR1基因易位（融合到FLI1或ERG）的尤文肉瘤病例中表现出很大的相似性，其中大多数发生在年龄较大的儿童，好发于骨，伴有强而弥漫的CD99膜阳性。在ETS家族的其他罕见成员中，相似的比较数据有限，总体上占所有尤文肉瘤的1%。除此之外，罕见的尤文肉瘤还包括EWSR1基因融合到非ETS的伙伴，包括锌指家族成员PATZ1（1P36）和SP3（2P31）、染色质重塑基因SMARCA5（4Q31）、与胚胎干细胞相关的转录因子POUSF1（6P21）以及一个与T细胞介导的转录因子NFATC2（20Q13）。在上述肿瘤中，很少有报告能提供明确的结论，但初步数据表明，非ETS组更可能表现出非典型特征，CD99呈阴性或仅有弱或灶状阳性。1例EWS-SP3基因融合的16岁男性患者，病变累及前额骨、肾脏和肺部，肿瘤细胞弱和局灶CD99阳性。1例39岁的女性为骨盆的未分化恶性原发性骨肿瘤，类似于尤因肉瘤，CD99阴性，但有EWSR1-POUSF1基因融合。1例EWSR1-PATZ1基因融合的16岁男性患者为胸部小圆细胞肿伴肺转移。免疫组化CD99阴性。1例1岁儿童患有骨骼外胸部肿瘤，具有t（1；22）（p36；q12）易位，CD99弱阳性[slight positive]。
除了尤文肉瘤，近几十年来发现EWSR1基因与多种骨和软组织肿瘤有关，其中大多数不是小圆蓝细胞肿瘤，如表2所示。
（2）FUS基因重排的尤文肉瘤
尤文肉瘤中另一个少见的基因是FUS，取代了EWSR1的作用，主要与常见的ERG（ETS转录因子）和不常见的FEV（ETS转录因子）基因发生融合。在文献报道的15例病例中，与FUS基因发生融合的有ERG（11例）、FEV（3例）和NFATC2基因（1例）。应该指出的是，EWSR1和FUS似乎在功能上是可互换的，属于相似的一组RNA结合蛋白。与常见的发生EWSR1基因重排的尤文肉瘤一样，那些具有FUS基因重排的肿瘤也常发生在大龄儿童，好发于女性，更容易累及骨骼。病理学特征表现为单一的小细胞形态和强弥漫性CD99膜染色。只有1例发生于15岁男性股骨的病例，具有FUS-NFATc2基因融合，没有CD99免疫染色的结果。
（3）CIC基因重排的尤文样肉瘤
与染色体19p13.2相关的Capicua transcriptional receptor（CIC）重排是罕见的，但在非EWSR1-尤文样肉瘤中是最常见的遗传学异常。据我们所知，第1例CIC重排圆细胞肉瘤是在1996年发现的。该患者为12岁男性，表现为脚踝肿块并肺转移，具有t(4;19) (q35;q13.1)易位。直到2006年，Kawamura-Saito等人才在2名成人患者中确认了CIC是和Dux4（双同源盒4）基因发生融合。CIC-DUX4融合由常见的t(4;19(q35;q13) 或少见的t (10;19) (q26;q13)引起，后者更具体地涉及DUX4 同源体DUX4L[Paralog DUX4L]。然而，在这种基因融合中，CIC偶尔与未知的伴侣基因发生融合（无DUX4或FOXO4基因异常），少数病例可为端粒缺失的非平衡性CIC基因重排，这促使人们使用术语“CIC重排肿瘤家族”[CIC-rearranged family oftumors]。最近记录的一个更常见的伙伴基因是FoxO4（Xq13）。这种肿瘤虽然仅见于少数病例，但与常见的CIC-DUX4重排肿瘤基本相似。在迄今为止最大的病例报道中，Antonescu等人评估了115例CIC重排的小圆蓝细胞肿瘤的临床病理学特征。CIC基因重排的尤文样肉瘤主要发生于儿童和年轻成人，平均年龄32岁，男性稍微多见，发病部位主要为深部软组织，极少数发生于骨。该病5年生存率明显比EWSR1重排的尤文氏肉瘤低。显微镜下表现为小至中等大小肿瘤细胞呈弥漫或结节状分布，瘤细胞之间为纤维性间隔。高倍镜下胞界不清，核呈圆形或卵圆形，核深染或染色质空泡状，可见核仁，核分裂象为6～99个/10HPF，平均为32个/10HPF。部分病例可见混杂的短梭形或胖梭形瘤细胞区域，或上皮样/横纹肌样细胞形态。间质可黏液样变性，大部分病例可见大片地图状坏死。肿瘤细胞DUX4核弥漫强阳性，可高达92%的病例表达WT1核阳性（多弥漫阳性），CD99表达不定（不到1/4病例弥漫阳性，约20%病例阴性），极少数病例CK和Desmin局灶阳性。
（4）BCOR基因重排的尤文样肉瘤
2012年，Pierron等人发现了一种新的小圆细胞骨肉瘤的“亚型”，这种小圆形细胞骨肉瘤具有BCOR（Bcl-6 interacting corepressor）和CCNB3（cyclin B3）的重现性基因融合。BCOR最常见的伙伴基因是CCNB3。BCOR-CCNB3基因融合的尤文样肉瘤主要发生于儿童和年轻成人，以男性多见，好发部位为骨和深部软组织。显微镜下可观察到类似于尤文肉瘤、经典的肾透明细胞肉瘤形态学，有些病例可呈血管周细胞瘤样改变。肿瘤细胞可呈圆形、短梭形，局部可呈漩涡状排列；卵圆形、短梭形细胞呈实性片状排列；肿瘤组织中可见纤细的毛细血管结构；可见出现坏死和局部间质纤维化。肿瘤细胞弥漫核强阳表达CCNB3、TLE1、cyclinD1和BCOR，CD99胞质或核旁阳性，WT1阴性。需要注意的是，如果肿瘤CCNB3胞质阳性，则不是BCOR-CCNB3基因融合的未分化肉瘤。部分病例可表达CD56、bcl-2和CD117。应与尤文肉瘤（CCNB3阴性）、肾透明细胞肉瘤（瘤细胞波形蛋白、cyclinD1和Bcl-2阳性，100%（8/8）BCOR核阳性）和差分化滑膜肉瘤（TLE1阳性，CCNB3和WT1阴性）等进行鉴别。BCOR除了与CCNB3基因发生融合外，还可与MAML3或ZC3H7B基因发生融合，发病年龄稍微较大。组织形态学与低分化滑膜肉瘤有一定的重迭，常表现为卵圆形和梭形细胞混合呈片状分布。瘤细胞BCOR弥漫的核强阳性，CD99强膜阳性，WT1阴性。有2例BCOR基因重排肉瘤显示恶性骨肉瘤样，因此该病需与小细胞骨肉瘤进行鉴别。这似乎有点复杂，因为大多数BCOR相关肉瘤（75%）强烈表达SATB2，而该标记通常被认为是成骨细胞分化标志物。
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